Общество доказательной неврологии
Личный кабинет

Лечение

Выбор препарата

В качестве групп препаратов для начала лечения БП при первичной постановке диагноза рассматриваются ингибиторы МАО-В, агонисты дофамина (ДА) и препараты леводопы.

Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.

Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.

Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.

В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.

Группы противопаркинсонических препаратов

Агонисты дофамина (Уровень доказательности A)

Механизм действия

Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.

За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.

Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.

В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.

При этом,у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.

Комбинированная терапия ДА + леводопа позволяет обеспечить постоянный характер дофаминергической стимуляции, что важно для пациентов непредсказуемыми «выключениями».

ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.

На российском рынке есть следующие препараты:

● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут (эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)

● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут

● Пирибедил (Проноран)

● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут

● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут

Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.

Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.

Безопасность

К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.

Резкое прекращение приёма ДА в отдельных случаях сопровождается развитием «синдрома отмены»: тревога, панические атаки, подавленность, повышенное потоотделение, тошнота, боль различной локализации, головокружение, желание принять очередную дозу препарата. Проявления синдрома резистентны к действию противопаркинсонических препаратов других групп, проходят только при возобновлении приёма ДА.

ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.

Препараты леводопы (Уровень доказательности A)

Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.

Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).

Механизм действия

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D1, D2 дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.

После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).

Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.

Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.

У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.

Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.

Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).

Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.

На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.

При развитии периодов «выключения» — увеличивается суточная доза препарата, а при возможности — в схему добавляются противопаркинсонические препараты других групп или пролонгированная лекарственная форма леводопы — Мадопар ГСС (приём препарата на ночь улучшает ночной сон и уменьшает утреннюю скованность у пациентов).

На российском рынке есть следующие препараты:

Препараты леводопы и бенсеразида:

● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг

● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг

●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг

● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг

Препараты леводопы и карбидопы:

● Наком 250мг+25мг

● Синдопа 250мг+25мг

● Тидомет форте 250мг+25мг

Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).

Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.

Дуодопа уменьшает продолжительность периодов «выключения» не оказывая существенного влияния на продолжительность периодов «включения» без дискинезий. Пациенты, получающие Дуодопу, не отличаются от тех, кто принимает таблетированные препараты леводопы при оценке по шкалам UPDRS и Хен-Яра и оценкам качества жизни по шкале PDQ-39.

В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.

Ингибиторы КОМТ

Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).

На основании нескольких исследований I уровня доказательности, энтакапон признан эффективным для улучшения двигательной функции во время «включения» у пациентов с флуктуирующим течением болезни Паркинсона. Не получено данных, для выводов об эффективности препарата при его использовании в качестве дополнительной терапии с препаратами леводопы у пациентов без моторных флуктуаций (со стабильным ответом).

На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.

Механизм действия

Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге

При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-

трансферазы (КОМТ), повышается биодоступность и эффективность леводопы, поступление дофамина в головной мозг (см. раздел «Препараты леводопы»). Как следствие, кратность приема и дозы леводопы могут быть снижены, клинический ответ на леводопу становится более выраженным и постоянным.

Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.

Безопасность

Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.

Ингибиторы МАО-В (Уровень доказательности A)

Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.

В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.

Механизм действия

Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.

Безопасность

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.

В настоящее время в России доступны два препарата

Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),

Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).

В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.

Другой препарат из группы ингибиторов МАО-В — Сафинамид (Xadago), зарегистрированный в Европе в 2015 году, а в США в 2017 году, не доступен в России. По данным РКИ, назначение препарата вместе с препаратами леводопы увеличивало продолжительность периодов «включения» без дискинезий.

Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В

Леводопа Агонисты дофамина ингибиторы МАО-В

Улучшение моторных симптомов

++

+

+

Улучшение повседневной активности

++

+

+

Моторные осложнения

++

+

+

Немоторные осложнения *

+

++

+

  • Другие нежелательные явления: избыточная сонливость в дневное время, галлюцинации и расстройства контроля импульсивного поведения
Амантадины (Уровень доказательности B)

Амантадины обладают низкой эффективностью при использовании в качестве монотерапии, но увеличивают эффективность комбинаций противопаркинсонических средств, а также обладают антидискинетическим действием.

Механизм действия

Первоначально, положительное действие амантадинов на клинические проявления БП было отмечено случайно.

Точный характер действия амантадина остается неизвестным, предполагается несколько возможных механизмов. В большинстве исследований указывается на воздействие амантадина на обмен катехоламинов, преимущественно дофамина. Действуя на пресинаптические структуры, амантадин может усиливать высвобождение накопленных катехоламинов из дофаминергических терминалей и угнетать обратный захвата катехоламинов (по механизмам, сходным с амфетаминами). Последний эффект требует более высоких концентраций амантадина при изучении in vitro, и, вероятно, не наблюдается в терапевтических дозах. Действуя на постсинаптические структуры, амантадин влияет на дофаминовые рецепторы, усиливая их сродство к дофамину. Комбинированное пресинаптическое и постсинаптическое действие амантадина обеспечивает одновременное воздействие на обратный захват, высвобождение и взаимодействие с рецепторами, не обязательно в направлении, благоприятном для усиления дофаминергической стимуляции.

Кроме того, предполагаются недофаминергические свойства амантадина, которые включают антихолинергические и блокирующие NMDA-рецепторы глутамата.

Безопасность

Нежелательные явления, связанные с приемом амантадина, первоначально связывались с центральным действием препарата. Они отмечались у более чем 5 % пациентов, и были представлены головокружением, тревогой, нарушением координации, бессонницей, и нервозностью.

Кроме того, тошнота и рвота, могут наблюдаться ещё у 5–10% пациентов.

В 1–5% случаев пациенты описывали следующие побочные реакции: головную боль, раздражительность, ночные кошмары, депрессию, атаксию, спутанность сознания, сомноленцию/повышенную сонливость, ажитацию, общую слабость, галлюцинации, диарею, запоры, анорексию, ксеростомию и сетчатое ливедо.

Менее чем у 1% пациентов, описанные побочные реакции были представлены; психозом, нарушениями мышления, слабостью, потерей памяти, нечеткостью речи, возникновением гиперкинезов, гипертензией, задержкой мочи, снижением полового влечения, затруднениями дыхания, и покраснением кожи.

Ортостатическая гипотензия и возможное развитие застойной сердечной недостаточности могут наблюдаться при длительном приеме амантадина.

На российском рынке есть следующие препараты:

  • Амантадина сульфат (ПК-Мерц) в таблетках по 100 мг и флаконах по 400 мг в 500 мл (последние используются в стационаре, в том числе, для лечения акинетического криза).
  • Амантадина хлорид (Мидантан) в таблетках по 100 мг.

В США пролонгированная лекарственная форма Амантадина 274 мг Gocovri™ зарегистрирована для лечения дискинезий как у пациентов, принимающих леводопу, так и у пациентов без дофаминергической терапии. Препарат уменьшает выраженность и продолжительность периодов «выключения».

Таблица 4. Использование амантадинов для лечения болезни Паркинсона Warren N. Burn D. J. 2004

Использование амантадинов в клинической практике Комментарий Доза Предостережение

Лечение моторных симптомов

Редко используются

100 — 300 мг 2–3 раза в день

Избегать назначения пациентам с галлюцинациями и другими психиатрическими симптомами.

Избегать резкой отмены.

Лечение моторных симптомов

  • в составе комбинированной терапии

Может использоваться в комбинации с агонистами дофамина с целью отсрочки назначения леводопы

100 — 300 мг 2–3 раза в день

Лечение дискинезий

Используется, если функционально значимые дискинезии сохраняются даже после уменьшения дозы дофаминергических препаратов

100 — 300 мг 2–3 раза в день

Таблица 5. Сравнительные характеристики агонистов дофамина, ингибиторов МАО-В и КОМТ, амантадинов

Агонисты дофамина Ингибиторы МАО-В Ингибиторы КОМТ Амантадины

Моторные симптомы

+

+

+

нет данных в пользу улучшения

Улучшение повседневной активности

+

+

+

нет данных в пользу улучшения

Продолжительность периодов «выключения»

++

+

+

исследования не проводились

Нежелательные явления

++

+

+++

исследования не проводились

Галлюцинации

++

+

+

исследования не проводились

Аббревиатуры: MAO-B, моноаминоксидаза B; КОМТ, катехол-O-метилтрансфераза.

Антихолинергические препараты

Механизм действия

Предполагается, что действие антихолинергических препаратов основано на коррекции дисбаланса между дофамином и ацетилхолином в полосатом теле. Отдельные антихолинергические препараты, например бензотропин, также могут блокировать захват дофамина в центральных дофаминергических нейронах.

Антихолинергические препараты, которые используются при БП, избирательно блокируют мускариновые рецепторы.

Безопасность

Клиническое использование антихолинергических препаратов ограничено профилем их побочных эффектов и противопоказаниями к назначению. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются нечёткость зрения, задержка мочи, тошнота, запоры (в редких случаях с развитием паралитической кишечной непроходимости), и сухостью во рту. Развитие нарушений потоотделения, особенно у пациентов, которые получают нейролептики, может привести к тепловому удару с летальным исходом.

Антихолинергические препараты противопоказаны пациентам с закрытоугольной глаукомой, тахикардией, гипертрофией предстательной железы, нарушением пассажа по желудочно-кишечному тракту и мегаколоном.

Нарушения когнитивных функций (особенно кратковременной памяти и запоминания), а также острое развитие спутанности сознания являются хорошо описанными центральными побочными эффектами, которые регрессируют с отменой препарата, поэтому, при наличии деменции, использованием антихолинергических препаратов противопоказано.

Резкая отмена антихолинергических препаратов может вызвать феномен отдачи с усилением симптомов паркинсонизма.

В настоящее время, эта группа препаратов назначается для лечения БП крайне редко.

На российском рынке есть единственный препарат

Тригексифенидил (Циклодол) 2 мг (1–15 мг/сут на 3–4 приёма)

Схема 3. Алгоритм медикаментозного лечения болезни Паркинсона

Лечение тремора

Если клинически значимый тремор сохраняется несмотря на обычную терапию дофаминергическими препаратами или амантадинами, показаны следующие подходы к лечению тремора в покое.

Рекомендации

• Антихолинергические препараты (GPP: возможно, эффективны, однако, однозначного мнения по использованию препарата не достигнуто). Ограничения: антихолинергические побочные эффекты, особенно когнитивные нарушения у пожилых пациентов.

• Клозапин (Уровень B). Из соображений безопасности, клозапин не рекомендуется для рутинного использования, но он рассматривается как препарат для пробного лечения у пациентов с выраженными функциональными нарушениями, лечение требует особого наблюдения (GPP).

• Бета-блокаторы (пропранолол). Бета-блокаторы могут быть эффективны как при треморе покоя, так и при постуральном треморе (Уровень C: ). Однако, ввиду методологических ограничений, по данным Кокрановского обзора считается невозможным определить эффективность терапии бета-блокаторов при треморе, связанном с БП. Для установления эффективности бета-блокаторов при треморе у больных БП необходимо проведение дополнительных исследований (рекомендации не могут быть даны).

• Рассмотреть возможность глубокой стимуляции головного мозга. Чаще используется стимуляция субталамического ядра, реже стимуляция таламуса (GPP).

Осложнения лекарственной терапии

При прогрессировании болезни Паркинсона, доза леводопы, необходимая для поддержания клинического эффекта увеличивается. Однако у пациентов с колебаниями ответа на терапию леводопой, контроль двигательных функций часто не может быть достигнут даже при назначении нескольких противопаркинсонических препаратов из других групп.

Моторные флуктуации и дискинезии являются важным осложнением терапии леводопой. Не все флуктуации требуют лечения. По данным исследований было показано, что дискинезии, требующие коррекции схемы лечения, через 5 лет приёма препаратов отмечались у 15–17%, через 6–9 лет — у более чем 30%, а через 10 лет — у 43–80% соответственно.

Контроль флуктуаций остается главной проблемой длительной терапии болезни Паркинсона препаратами леводопы. Акинезия окончания дозы (истощения однократной дозы) заключается во внезапном снижении двигательных возможностей до полной неподвижности в конечный период действия дозы, в то время как, так называемая, «дискинезия пика дозы», отражает гиперкинезы, которые возникают у пациента во время максимальной плазменной концентрации препарата. Эти типы флуктуаций ответа, считаются более тесно связанными с дозой препарата, чем другие, например, «непредсказуемые флуктуации», что подтверждает важность профиля временной зависимости концентрации препарата.

Было установлено, что периферическая кинетика леводопы, так же как и всасывание препарата, у больных с флуктуациями не отличаются от характеристик пациентов без флуктуаций, что отражает преимущественно фармакодинамические механизмы неудовлетворительного контроля.

Развитие флуктуаций связывают с уменьшением количества дофаминергических терминалей клеток чёрного вещества в полосатом теле, что приводит к утрате ими способности накапливать достаточные количества дофамина. В сохранных отростках выброс дофамина происходит быстрее. В метаболизме дофамина начинают принимать участие окружающие глиальные клетки, а также неспециализированные нейроны, не обладающие такой тонкой способностью к регуляции выброса нейромедиатора.

Схема 4. Причины развития дискинезий

Таблица 6. Основные ти пы моторных флуктуаций и дискинезий, возникающих при лечение пациентов с БП препаратами леводопы (Tarsy D. 2018, О. С. Левин, 2015)

Типы моторных флуктуаций Клинические проявления Лечение

Феномен «истощения эффекта однократной дозы»,

феномен «изнашивания эффекта однократной дозы», wearing-off

Значительное усиление выраженности двигательных симптомов болезни Паркинсона к окончанию действия очередной дозы леводопы

Увеличение дозы леводопы

Уменьшение интервалов между приёмами на 30–40 минут (увеличение кратности приёмов на 1–2 в день)

Использование пролонгированных лекарственных форм леводопы

Дополнительное назначение амантадинов, ДА, ингибиторов МАО-В и ингибиторов КОМТ.

Непредсказуемые феномены «выключения»

Развитие периодов «выключения» без очевидной связи со временем приёма леводопы

Ведение дневника «выключений»

Оптимизация всасывания леводопы (избегать одновременного приёма препарата и пищи, содержащей белок.

Уменьшить дозу леводопы (sic! ), добавить противопаркинсонические препараты других групп.

Использование пролонгированных лекарственных форм леводопы НЕ ПОКАЗАНО, может ухудшить состояние пациентов.

Недостаточное «включение»

недостаточное уменьшение двигательных нарушений после приёма леводопы

Оптимизация всасывания леводопы (избегать одновременного приёма препарата и пищи, содержащей белок.

Ведение дневника. В случае предсказуемых эпизодов, добавить дозу леводопы за час до предполагаемого недостаточного «включения»

Подкожное введение апоморфина*

«Застывание» при ходьбе

Острое обездвиживание пациентов в положении стоя на несколько секунд и несколько минут, обычно в начале ходьбы в ограниченном пространстве, например, в тамбуре, туалете перед подъёмом или спуском на эскалаторе, на поворотах, смене направления движения. Эпизод «застывания» при ходьбе может привести к падению, поскольку пациент обычно двигается вперёд и ноги остаются сзади.

При небольшой продолжительности не требуют медикаментозного лечения.

Обучение стратегиям начала ходьбы: ходьба с навязанным внешним ритмом, использование внешних ориентиров.

Назначение амантадинов.

Хирургическое лечение (DBS)

Острая акинезия

Внезапное усиление моторных симптомов БП с развитием обездвиженности, которая сохраняется до нескольких дней, плохо отвечает на лечение противопаркинсоническими препаратами. Этот феномен отличается от «истощения эффекта однократной дозы» леводопы и может возникать у пациентов, на получающих лечения леводопой. Погибает около 15% пациентов.

Введение препаратов леводопы через назогастральный зонд

Внутривенное введение амантадина сульфата

Подкожное введение апоморфина*

Негативный ответ

Ухудшение симптомов паркинсонизма, непосредственно до или после положительного кратковременного эффекта препаратов леводопы. Он кратковременный, длится от нескольких минут до одного часа. Негативный оказывает существенное влияние на качество жизни, поскольку во время негативного ответа функциональное состояние и самочувствие пациента наихудшие.

-

Типы дискинезии Клинические проявления Лечение

Дискинезии «пика дозы»

Быстрые хореиформные или дистонические движения, обычно, более выраженные в верхней части тела, возникающие на фоне максимального действия принятой дозы леводопы

Снижение разовой дозы леводопы

Уменьшение промежутка между приёмом доз препарата (увеличение кратности приёмов)

Использование препаратов с контролируемым высвобождением

Назначение препаратов других групп: ДА, антихолинергические препараты*

Дискинезии «периода выключения»

Медленные дистонические, часто болезненные движения, обычно в нижней половине тела, возникающие на фоне ослабления или прекращения действия принятой дозы леводопы

-

Двухфазные дискинезии

Быстрые, размашистые (баллистические) движения, обычно в нижних конечностях, возникающие в фазе начала и прекращения действия принятой дозы леводопы

Уменьшение промежутка между приёмом доз препарата (увеличение кратности приёмов)

Назначение ДА и снижение дозы леводопы

Использование интестинального геля леводопы или подкожное введение апоморфина

Использование пролонгированных лекарственных форм леводопы НЕ ПОКАЗАНО, может ухудшить состояние пациентов.


* не зарегистрирован в России

Схема 5. Виды дискинезий при приёме леводопы в эффективной дозе

Отмена противопаркинсонических препаратов

Резкая отмена противопаркинсонических препаратов может приводить к жизнеугрожающим состояниям, например развитию акинетического криза.

При необходимости коррекции схемы лечения, нужно убирать и добавлять одновременно не более одного препарата, по возможности, уменьшая разовую дозу не более чем ¼ — ½ в неделю.

Коррекция схемы лечения требует регулярного наблюдения лечащего врача и возможности оперативной связи с ним.

Хирургическое лечение

Пациенты с болезнью Паркинсона должны получать оптимальное медикаментозное лечение. Возможность хирургического лечения рассматривается только в случае неэффективности и/или непереносимости медикаментов (в том числе постоянной интестинальной инфузии леводопы).

Наиболее приемлемыми кандидатами являются молодые пациенты без сопутствующих когнитивных нарушений, у которых развиваются моторные флуктуации и дискинезии.

Предпочтительный метод лечения — глубокая стимуляция головного мозга.

Отбор пациентов для проведения глубокой стимуляции головного мозга

Подходящие кандидаты

  • Хороший ответ на терапию дофаминергическими препаратами
  • Наличие флуктуаций «включения-выключения»
  • Возраст < 70 лет
  • Дискинезии, снижающие качество жизни
  • Тремор, не поддающийся фармакотерапии
  • Сохранность когнитивных функций

Возможные кандидаты

  • Выраженные дискинезии с недостаточной эффективностью коррекции эпизодов «включения-выключения» дофаминергическими препаратами
  • Флуктуации «включения-выключения» в сочетании с умеренными когнитивными расстройствами
  • Флуктуации «включения-выключения» с недостаточной эффективностью коррекции дофаминергическими препаратами
  • Сочетание тремора, резистентного к фармакологическому лечению, с умеренными когнитивными нарушениями
  • Сочетание тремора, резистентного к фармакологическому лечению, с флуктуациями «включения-выключения» с недостаточной эффективностью коррекции дофаминергическими препаратами

Неподходящие кандидаты

  • Тяжёлая деменция
  • Выраженные вегетативные нарушения
  • Плохой ответ на терапию дофаминергическими препаратами
  • Атипичный паркинсонизм (например, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви)
  • Нестабильное течение психического заболевания
  • Отсутствие заинтересованного ухаживающего лица

Лечение немоторных симптомов

Лечение нарушений сна

Медикаментозные методы:

Мелаксен 3 — 12 мг разово на ночь

Тразодон 25 — 300 мг разово на ночь

Кветиапин 25 мг разово на ночь

Несмотря на относительные противопоказания, при неэффективности других средств допускается использование небензодиазепиновых транквилизаторов — гидроксизина (Атаракс) и доксазозина (Донормил), а также, современных снотворных средств — золпидема и зопиклона.

Специализированные интернет-ресурсы для пациентов рекомендуют использовать следующие немедикаментозные меры для борьбы с нарушениями сна:

  • Спите столько, сколько необходимо, чтобы чувствовать себя отдохнувшим (для взрослых обычно 7–8 часов), после чего вставайте с постели.
  • Придерживайтесь постоянного режима сна.
  • Попытайтесь не засыпать, когда не хотите этого.
  • Избегайте приёма напитков, содержащих кофеин после обеда.
  • Избегайте приёма алкоголя во второй половине дня, особенно вечером.
  • Избегайте курения и других форм употребления никотина, особенно вечером.
  • Уберите из спальни все раздражители (выключите свет, телевизор, радиоприёмник).
  • Решите свои проблемы и избавьтесь от тревожных мыслей до отхода ко сну.
  • Выполняйте физические упражнения не менее 20 минут в день, желательно не позднее, чем за 4–5 часов до отхода ко сну.
  • Избегайте сна в дневное время, особенно, если он длиться более 20–30 минут или происходит во второй половине дня.
  • Не ложитесь спать с ощущением голода.
  • Если Вы не можете заснуть в течение 20 минут, встаньте с постели и перейдите в другую комнату. Вернитесь в постель, только когда почувствуете, что хотите спать. Повторяйте этот приём в течение ночи столько, сколько потребуется.
  • Старайтесь просыпаться в одно и то же время, даже в выходные дни.

Лечение депрессии

Апатия, при которой, как и при депрессии, у пациентов снижена активность, есть склонность откладывать решения и поступки, прекращать регулярные действия — не имеет лечения с доказанной эффективностью. К немедикаментозным мерам относится регулярная физическая активность, создание и достижение реалистичных целей, связанных с социальными или физическими усилиями.

Для уменьшения выраженности депрессии и апатии важна оптимизация схемы противопаркинсонической терапии, для коррекции моторных нарушений, уменьшения доз препаратов с седативным действием (нейролептиков, транквилизаторов).

К настоящему времени нет единого мнения о выборе антидепрессантов для лечения больных БП. В рандомизированных клинических исследованиях с малыми и средними размерами групп участников изучались СИОЗС: циталопрам, сертралин, пароксетин, флуоксетин; СИОЗСиН: венлафаксин, антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина: тразодон и трициклические антидепрессанты (ТЦА): амитриптилин, доксепин, нортриптилин. Убедительных доказательных данных об эффективности или преимуществе какого-либо препарата не получено.

Эффективность антидепрессантов у больных БП умеренная или низкая. Выбор препарата определяется профилем безопасности и эффектами, отличными от антидепрессивного (снотворным у тразодона и амитриптилина, вегетостабилизирующим у амитриптилина, стимулирующим и обезболивающим у венлафаксина). Препараты назначаются в дозах рекомендованных для соответствующих возрастных групп.

Убедительных данных об ухудшении двигательных симптомов БП при приёме антидепрессантов не получено. Нежелательные явления чаще развиваются при приёме ТЦА и тразодона связаны с седативным и холинолитическим действием.

СИОЗС, при одновременном приёме с ингибиторами МАО-В в редких случаях могут вызывать серьёзное нежелательное явление — серотониновый синдром (сочетание психических — ажитация, тревога, спутанность сознания, гиперкинетический делирий, вегетативных — сухость слизистых оболочек, учащение пульса и повышение артериального давления, рвоту и понос, и неврологических нарушений — тремор, мышечная ригидность, оживление рефлексов и пирамидные знаки).

Показана умеренная эффективность когнитивно-поведенческой терапии в лечении депрессии при БП.

Изучалась, но не была доказана эффективность агонистов дофамина и мемантина для лечения больных БП.

Лечение психоза

Клозапин

В настоящее время клозапин остаётся единственным препаратом с доказанной антипсихотической активностью без отрицательного действия на двигательные функции при и использовании у больных БП.

К достоинствам препарата относится быстрое (в течение 1 недели после начала приёма) наступление эффекта, а также положительное влияние на паркинсонический тремор. При этом, у 2–3% пациентов приём препарата вызывает лейкопению или изолированную нейтропению, а у 0,8% агранулоцитоз, а также эозинофилию примерно в 1%, что требует необходимости регулярного контроля общего анализа крови.

Таблица 7. Частота развития агранулоцитоза на различных сроках лечения клозапином

Период лечения клозапином Частота развития агранулоцитоза на 100 000 пациенто-недель наблюдения

0–18 неделя

32,0

19–52 неделя

2,3

53 неделя и далее

1,8

В связи с тем, что риск развития гематологических осложнений снижается со временем приёма препарата, рекомендованная частота проведения анализов также меняется:

  • первые 18 недель приёма препарата рекомендуется выполнять анализ еженедельно;
  • в последующие 34 недели — каждые 2 недели, а
  • с 35-й недели — ежемесячно.

Таблица 8. Цветовая схема оценки возможности приёма клозапина в зависимости от показателей общего анализа крови

Лейкоциты (Г/л) Нейтрофилы (Г/л)

ЗЕЛЁНЫЙ

Приём клозапина может быть продолжен

>3.5

>2.0

ЖЁЛТЫЙ

Приём клозапина может быть продолжен, но требуется контроль общего анализа крови два раза в неделю

3–3,5

1,5–2,0

КРАСНЫЙ

Отмена клозапина. Ежедневный контроль общего анализа крови до нормализации показателей*

<3

<1,5

* Приём клозапина необходимо прекратить, при снижении уровня тромбоцитов ниже 50 Г/л или повышении уровня эозинофилов более 3 Г/л

В США и Великобритании количество отпускаемого в аптечной сети клозапина зависит от длительности приёма препарата и даты предыдущего обследования, что вынуждает пациента проводить необходимые контрольные исследования регулярно.

  • Еженедельное проведение ОАК — максимально на 10 дней с момента проведения предыдущего анализа;
  • Проведение ОАК каждые 2 недели — максимально на 21 день с момента проведения предыдущего анализа;
  • Проведение ОАК каждый месяц — максимально на 42 дня с момента проведения предыдущего анализа;

Кветиапин

Несмотря на отсутствие доказательств, основанных на РКИ, препарат часто используется для лечения психотических нарушений при болезни Паркинсона. Этому способствуют широкий терапевтический диапазон и отсутствие необходимости регулярного контроля общего анализа крови.

Благодаря выраженному седативному действию, препарат может использоваться в качестве снотворного средства, но не рекомендуется как препарат «первой линии».

Влияние препарата на внутрисердечную проводимость, ограничивает его использование у больных с нарушениями сердечного ритма. Требуется регулярный контроль ЭКГ (величина интервала QT) при приёме. По причине этого свойства, Кветиапин вступает в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами (например, антидепрессантом Ципрамилом, часто использующимся для лечения больных БП).

При лечении больных БЦ кветиапин назначается в дозе 12,5 — 75 мг/сут на 1 или 2 приёма (в последнем случае, как правило, вечерняя доза выше утренней).

Пимавансерин (NuplazidTM)

Атипичный антипсихотик, обратный агонист 5-HT2a рецепторов, который избирательно связываясь с серотониновыми рецепторами, оказывает действие, обратное серотонину. С активацией 5-HT2a рецепторов, расположенных в префронтальной и зрительной коре головного мозга больных БП связывается развитие зрительных галлюцинаций. Для развития эффекта от препарата требуется приём в течение 4–6 недель.

Это единственный препарат из зарегистрированных в США, рекомендованный для лечения галлюцинаций и бреда, возникающих на фоне БП. По данным исследований, не ухудшает моторные симптомы. Не зарегистрирован в России.

Лечение деменции

Была показана эффективность ингибиторов холинэстеразы в виде улучшения когнитивных функций, коррекции нарушений поведения и психотических симптомов у больных БП с деменцией.

Данные в отношении мемантина менее убедительны.

Антихолинэстеразные препараты (АХЭ)

Ривастигмин и донепезил оказывают умеренное положительное действие на когнитивные функции у пациентов БП с деменцией.

Ривастигмин (ТТС Экселон 4,6 мг и 9,5 мг, капсулы Экселон 1,5, 3 и 6 мг х 2 раза в день).

Донепезил (Алзепил, Арисепт, Дементис) таблетки 5 мг и 10 мг х 1 раз в день.

Было показано, что препараты этой группы уменьшают выраженность психотических нарушений (галлюцинаций, нарушений поведения). Назначение АХЭ ограничено у пациентов с нарушениями внутрисердечной проводимости, приём часто прекращается по причине усиления тремора, развития тошноты и рвоты, головокружения.

Мемантин

Была показана эффективность Мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера (на стадии умеренной и тяжёлой деменции) и сосудистой деменцией, а также у больных с деменцией с тельцами Леви. Установлена хорошая переносимость мемантина. Доказательных данных о пользе мемантина у больных БП с деменцией не получено.

Немедикаментозные рекомендации

Ввиду недостаточной эффективности лекарственных препаратов для лечения деменции, большое значение приобретает создание для пациента комфортной среды, коррекция факторов риска сердечно-сосудистых осложнений для устранения вклада сосудистой патологии в прогрессирование когнитивных нарушений.

Ввиду большей распространенности болезни Альцгеймера, немедикаментозные рекомендации создаются прежде всего для этих пациентов, хотя имеют универсальное значение.

Лечение нарушений мочеиспускания

Коррекция вегетативных нарушений при БП основана преимущественно на практических рекомендациях без доказательных данных об эффективности, полученных в контролируемых клинических исследованиях.

Гиперрефлексия детрузора

Оксибутинин (Дриптан) 5–15 мг/сут

Толтеродин (Уротол, Ролитен) 2–4 мг/сут

Троспия хлорид (Спазмекс) 20–40 мг/сут

Задержка мочи

Бетанехол хлорид 25–75 мг/сут

Перемежающаяся катетеризация

Учащённое мочеиспускание в ночное время

Десмопрессин спрей 10–40 /мкг/на ночь

Недержание мочи

Урологические прокладки,

Упражнения Кегеля

Лечение запоров

Наиболее крупным обзором по вопрос на настоящее время является работа Pedrosa Carrasco AJ, Timmermann L, Pedrosa DJ. от 2016 года. Согласно результатам включенных исследований установлено следующее:

  • Увеличение количества пищевых волокон не оказывало эффекта на запоры у больных БП.
  • Назначение пробиотиков — молочных продуктов, содержащих lactobacillus casei shirota не изменяло частоты дефекаций, однако уменьшало выраженность вздутия живота, боль в животе и ощущение неполного опорожнения кишечника; увеличивалась доля дефекаций со стулом нормальной консистенции.
  • Массаж живота не оказывал существенного влияния на показатели опорожнения кишечника.
  • Функциональная магнитная стимуляция грудных и пояснично-крестцовых нервов увеличивало скорость пассажа пищи.
  • Дофаминергическая терапия не оказывала влияния на течение запоров.
  • Глубокая стимуляция субталамического ядра увеличивала количество дефекаций, но не изменяла частоты ощущений вздутия живота.
  • Введение ботулотоксина в лобково-прямокишечную мышцу сопровождалось уменьшением усилия при натуживании, что сохранялось в течение 2–4 месяцев.
  • Макрогол (продаётся в России под торговым названием Лавакол) по данным РКИ с участием 57 пациентов, увеличивал частоту дефекаций, делал консистенцию кала более меягкой и уменьшал натуживание при дефекациях. Использовались дозы от 13 до 39 г/сут. Эффект от препарата сохранялся в течение 8 недель. Препарат является «проносным» слабительным и используется для подготовки к эндоскопическим исследованиям.

В России рутинно используется Лактулоза (Дюфалак, Динолак, Гудлак) 20–50 мл в ½ стакана воды. К слабительным есть привыкание, при необходимости их постоянного использования, необходимо менять группы препаратов.

  • увеличьте потребление жидкости за счёт воды и соков до 1200 — 1500 мл в сутки, из них 1–2 стакана холодной воды (200–400 мл) утром.
  • увеличение количество пищи с грубоволокнистой клетчаткой в суточном рационе (морковь, свёкла, тыква, кабачки, финики, чернослив),
  • добавьте отруби в свой рацион,
  • уменьшите количество потребляемых жиров,
  • увеличьте двигательную активность (за счёт ходьбы, выполнения бытовой работы),
  • проводите массаж передней брюшной стенки по часовой стрелке,

При отсутствии эффекта:

  • дюфалак 30мл в ½ стакана воды утром

Лечение ортостатической гипотензии

Пересмотреть режим приёма препаратов, вызывающих гипотензию:

  • антигипертензивные препараты;
  • дофаминергические средства;
  • антихолинергические средства;
  • антидепрессанты.

Таблица 9. Нефармакологическое лечение гипотензии

Подход Повышение артериального давления (мм рт. ст. ) % Приверженность лечению по Schoffer (2007) Комментарии

Приём дополнительного количества жидкости (воды)

15–25

88

Рекомендованное суточное количество потребляемой жидкости 2–2,5 л

Приём соли

10–15

82

150–200 ммоль Na+/сут (9–12 г поваренной соли/сут)

Частота приёма пищи

Неизвестно

82

Более частый приём меньших количеств пищи, содержащих меньше углеводов

Употребление алкоголя

Неизвестно

59

Избегать употребления алкоголя в течение дня

Подъём изголовья кровати на ночь

2–11

76

Подъём изголовья кровати (на 10–15 см или 12°)

Компрессионные чулки или бандаж на живот

12–26

59

Бандаж на живот более эффективен, чем отдельное использование чулок и может увеличить приверженность лечению

Физические контрманёвры

10–15

Неизвестна

Скрещивание ног, приседание, наклон вперёд и ходьба на цыпочках

Таблица 10. Фармакологическое лечение гипотензии при болезни Паркинсона

Препарат Доза Схема приёма Повышение САД/ДАД (мм рт. ст. )1 Нежелательный явления Комментарии

Пиридостигмин

30–60 мг

2 — 3 раза в день

Неизвестно/6,8

Колики в животе, тошнота, слюнотечение

Нет гипертензии лёжа

Флудрокортизон

0,1–0,2 мг/сут

один раз в день

9–42/0–16

Гипокалиемия, отёк, застойная сердечная недостаточность, гипотензия в положении стоя

Требуется медленная титрация дозы препарата: эффект может развиться через 1–2 недели лечения

Мидодрин

2.5–10 мг

2–3 раза в день

20–22/11–15

Парестезии, зуд, пиелоэрекция, гипертензия в положении лёжа

Изучен в рандомизированном клиническом исследовании

Дроксидопа (Нортера)

200–400 мг

1–2 раза в день

23–28/9–12

Головокружение, повышенная утомляемость, зрительные нарушения, гипертензия в положении лёжа, злокачественный нейролептический синдром

Высокие дозы ДДК могут уменьшить эффект препарата

Октреотид

50–100 мкг

один раз в день

Нет различий

Инъекционные осложнения, колики в животе, повышенная утомляемость, головная боль

Эффективен при постпрандиальной гипотензии

Йохимбин

5 мг

1 раз в день

18–33/11–16

Тошнота, тремор, спутанность сознания, нервозность

Может быть эффективен при постпрандиальной ортостатической гипотензии

Эритропоэтин

25–75 МЕ/кг

3 раза в неделю

16–19/16–17

Гипертензия в положении лёжа

Только при наличии сопутствующей анемии