Общие принципы лечения

Основной принцип лечения – максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных эффектов. Перед началом назначения антиконвульсантов важно обговорить с пациентом строгое выполнение режима сна, нагрузок. Лечение начинают только после установления точного диагноза в соответствии с определением эпилепсии (ILAE, 2014 г. ). Препараты назначают в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов.

Эффективность основных антиэпилептических препаратов при различных типах приступов)*

* + + высокая эффективность

+ препарат эффективен

0 эффект минимален или отсутствует

 — препарат противопоказан

** — препарат в России не зарегистрирован

К. Ю. Мухин, М. Б. Миронов, А. С. Петрухин. «эпилептические синдромы. Диагностика и терапия». Руководство для врачей. М. Системные решения. 2014. стр. 358

Назначение адекватной для данного типа приступа и синдрома эпилепсии терапии одним (монотерапия! ) из препаратов I ряда; лечение начинают с небольшой дозы (1/8 – 1/4 от предполагаемой суточной) и постепенно увеличивают ее до прекращения приступов или появления признаков передозировки. При недостаточном эффекте уточняется диагноз (с учетом типа приступов и формы эпилепсии – по классификациям Всемирной Противоэпилептической Лиги, 2014 г. ), проверяется регулярность приема препарата, а также достигнута ли максимально переносимая доза и определяется концентрация препарата в крови. Как правило, у 70% больных правильно подобранная монотерапия обеспечивает адекватный контроль припадков.

Препараты выбора при фокальных приступах с переходом в билатеральные тонико-клонические приступы или без — вальпроаты и карбамазепины. В целом, при фокальных приступах ряд препаратов (вальпроаты, карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал) обладают достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений. При резистентности к карбамазепинам и вальпроатам или плохой переносимости их применяют новые противоэпилептические препараты (топирамат, леветирацетам, ламотриджин, окскарбазепин) в качестве дополнительной терапии или в монотерапии (если таковая предусмотрена инструкцией к конкретному препарату). Новые противоэпилептические препараты применяют в качестве монотерапии с начала лечения, если последние зарегистрированы для приема в качестве монотерапии и если на основании клинической картины заболевания врач считает это целесообразным.

При недиффиренцированных приступах следует применять препараты широкого спектра действия.

Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия. Как правило, политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. При плохой переносимости первого назначенного в режиме монотерапии препарата вторая монотерапия обязательна. В то же время, при хорошей переносимости и неэффективности первого адекватно назначенного в режиме монотерапии препарата возможен переход на комбинированную терапию (два препарата). Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватно подобранными препаратами.

Необходимо принимать во внимание возможно неблагоприятное взаимодействие препаратов.

Некоторые характеристики основных антиэпилептических препаратов

К. Ю. Мухин, М. Б. Миронов, А. С. Петрухин. «эпилептические синдромы. Диагностика и терапия». Руководство для врачей. М. Системные решения. 2014. стр. 360–361

Необходим учет интересов больного (баланс эффективности, побочных эффектов и стоимости препаратов).

При применении большинства традиционных препаратов желательно оценивать их концентрацию в крови, а при применении фенитоина – обязательно.

Резкая отмена противоэпилептические препаратов угрожает жизни пациентов.

Частота приема противоэпилептических препаратов обычно определяется их фармакокинетическими особенностями, в частности, T1/2 (период полураспада). Следует стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приема (не более 2 раз в день). Целесообразно применение пролонгированных форм вследствие стабильной концентрации в плазме крови или препаратов с 1–2-кратным применением. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития приступов и т. д. ), так и характеристиками препарата (в т. ч. побочными эффектами). Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его прием через равные промежутки времени в течение суток.

Некоторые препараты, особенно в высоких дозах, нужно принимать 3 раза в сутки во избежание побочных эффектов. У детей метаболизм препаратов происходит быстрее, поэтому при лечении детей целесообразны более частый прием препаратов и применение более высоких (в расчете на 1 кг массы тела) доз. У пожилых пациентов снижен метаболизм ряда противоэпилептических препаратов. В сравнении со взрослыми пациентами молодого возраста аналогичные дозы препаратов создают более высокую их концентрацию в крови у пожилых, что обусловливает необходимость начала с малых доз и тщательного титрования дозы.

Принципы подбора и изменения дозы препаратов у взрослых

Вальпроевая кислота

Прием внутрь начиная с 250 — 300 мг/сутки с постепенным увеличением на 250–300 мг в 7 дней до прекращения приступов либо до появления трудно переносимых побочных эффектов. Поддерживающая доза составляет 1000—3000 мг/сутки (в три приема при назначении обычных форм, в один-два приема при назначении, что предпочтительно, ретардных форм (с пролонгированным высвобождением). Максимальная доза у взрослых — 3000 мг/сутки.

Габапентин

Титрование дозы начинают с 300 мг/сутки, второй день – 300 мг 2 раза в день, третий день – 3 раза в день по 300 мг. Производят увеличение дозы либо до прекращения приступов, либо до достижения максимально переносимой. У взрослых поддерживающая доза у взрослых составляет 900 – 3600 в день.

Карбамазепин

Титрование дозы начинают с 200 мг/сутки на ночь с постепенным увеличением на 200 мг в 5 дней до прекращения приступов, либо до возникновения побочных эффектов. Поддерживающая доза обычно 600—1200 мг/сут (в три приема при назначении обычных форм, в два приема при назначении пролонгированных форм). Максимальная доза у взрослых — 2000 мг/сут.

Ламотриджин

При монотерапии у взрослых начинают с 25 мг 1 раз в сутки в течение первых двух недель, 50 мг/сутки в течение 3–4 недель, с последующим повышением на 50 мг каждые 1–2 недели до достижения поддерживающей дозы у взрослых 100—200 (редко до 400 мг) в сутки в 2 приема.

Леветирацетам

Начальная доза – 500 мг 2 раза в сутки с увеличением на 500 мг/сутки каждые 2–4 недели (до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов). Суточная доза у взрослых – 1000 – 3000 мг/сутки в два приема.

Окскарбазепин

Начальная доза 600 мг/сутки в 2 приема. Дозировка может увеличиваться не более чем на 600 мг/сутки с недельными интервалами (до достижения клинического эффекта или появления трудно переносимых побочных эффектов). Средняя терапевтическая доза у взрослых – 900–2400 мг/сутки.

Топирамат

Начинают лечение с малых доз – с 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25–50 мг с недельными интервалами и принимать ее в два приема. Дозу топирамата увеличивают до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата раз в сутки. Таблетки не следует делить. Поддерживающая суточная доза у взрослых составляет от 200 мг до 500 мг/сутки в два приема.

Фенитоин

Принимают внутрь во время или после еды (во избежание раздражения слизистой желудка), сначала 117–234 мг/сутки в 3 приема, затем с постепенным медленным увеличением на 117 мг в месяц до достижения поддерживающей дозы 351 мг/сутки у взрослых (до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов).

Фенобарбитал

Принимают внутрь начиная с 90 мг в вечернее время или (во избежание резких изменений концентрации препарата в крови) два раза в день. Суточная доза у взрослых — 90—500 мг (до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов).

Особенности ведения взрослых пациентов в случае возникновения эпилептического статуса

Особенности приема противоэпилептических препаратов при беременности и кормлении грудью

Фокальная эпилепсия, за исключением редких случаев, не является противопоказанием для беременности и родов, желательно беременность планировать. Женщины должны быть информированы о возможности тератогенного действия противоэпилептических препаратов. Желательна подготовка к беременности, оптимизация противоэпилептической терапии (с учетом потенциально тератогенного действия препаратов) до ее наступления. Одним из препаратов с наименьшим тератогенным действием является ламотриджин. За месяц до планируемого зачатия и в течение первых 12 недель беременности на фоне приема противоэпилептических препаратов рекомендуется прием фолиевой кислоты (5 мг/сутки). Грудное вскармливание возможно при приеме большинства противоэпилептических препаратов в терапевтических дозах.

Особенности терапии у пожилых пациентов

Необходимо начинать лечение с малых доз и тщательного титрования дозы (из-за снижения метаболизма ряда противоэпилептические препаратов). Необходим учет взаимодействия препаратов между собой и с другими лекарствами (большинство противоэпилептических препаратов взаимно снижают концентрацию друг друга в сыворотке крови, исключения: при параллельном приеме вальпроатов и ламотриджина период полувыведения ламотриджина увеличивается до 60 ч, у габапентина, леветирацетама лекарственное взаимодействие с другими противоэпилептическими препаратами практически отсутствует).

Необходимо учитывать заболевания, вызвавшие фокальную эпилепсию, сопутствующую патологию, взаимодействие противоэпилептических препаратов с другими средствами, принимаемыми больным вследствие соматических расстройств, возможную гипоальбуминемию и возрастные изменения абсорбции лекарств.

Начальная доза противоэпилептических препаратов у пожилых должна быть на 30–50% уменьшена.

Следует учитывать возможность взаимодействия противоэпилептических препаратов и других препаратов, параллельно принимаемых пожилыми. Не следует назначать фенобарбитал, а также фенитоин из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

Необходимо помнить о возможности гипонатриемии и нарушении ритма сердца при применении карбамазепинов, тремора – при применении вальпроатов.

По возможности, у пожилых целесообразно применение новых противоэпилептических препаратов – ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина и др.

Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации

Необходим полноценный ночной сон (не менее 8 ч), противопоказана работа, при которой развитие приступа у больного может угрожать жизни или безопасности самого больного или окружающих (на высоте, около открытого огня, вождение автотранспорта (при сохранении припадков), около движущихся механизмов).

Требования к диетическим назначениям и ограничениям

Алкоголь может провоцировать эпилептические приступы, может вызвать симптомы передозировки противоэпилептических средств из-за взаимодействия с противоэпилептическими препаратами. Его необходимо исключить.

Специальных требований к диете нет.

Фармакорезистентность — продолжение приступов, несмотря на адекватное противоэпилептическое лечение, включая комбинированную терапию минимум двумя препаратами, содержание которых в плазме соответствует или превышает необходимый терапевтический уровень – требует дополнительного обследования больного и решения вопроса о хирургическом лечении эпилепсии. У больных, резистентных к консервативному лечению (не более 10–15% всех больных) рассматривается вопрос о хирургическом лечении. Под хирургическим лечением эпилепсии понимается любое нейрохирургическое вмешательство, первичной целью которого является уменьшение выраженности эпилепсии.

Результаты хирургического лечения зависят от правильности выбора пациентов, поэтому необходимо использовать строгий протокол для отбора больных. Если пациенту не показано хирургическое лечение, то необходимо рассмотрение других методов лечения, например, стимуляции n.vagus.

У больного должны быть определены показания для проведения хирургического лечения:

• Должен быть установлен диагноз эпилепсии, тип приступов согласно Международной Классификации эпилепсийи эпилептических припадков (ILAE 2014 г. ).
• Частота и тяжесть приступов должны негативно отражаться на социальной адаптации пациента (в значительной мере мешать пациенту нормально обучаться в школе, препятствовать его семейной или професcиональной жизни).
• Должна быть задокументировна история течения эпилепсии на фоне коррекции медикаментозной терапии с мониторированиемпротивоэпилептических препаратов в крови.
• Должна быть установлена фармакорезистентность эпилепсии с использованием адекватно подобранного противоэпилептического лечения в предельно допустимых дозах с максимально переносимыми побочными эффектами.
• Должна быть четко установленная локализация очага эпилептической активности с помощью современных средств нейрофизиологии (электроэнцефалограмма со скальповыми электродами, видео-ЭЭГ мониторинг, электроэнцефалограмма со сфеноидальными электродами при необходимости, электроэнцефалограмма с использованием внутричерепных методов регистрации при необходимости) и нейроимиджинга (магнитно-резонансная томография с саггитальными, фронтальными, коронарными срезами).
• Планируемое оперативное вмешательство не должно захватывать области, отвечающие за витальные или особенно важные функции (например, речь). Это, возможно, установить при использовании одного или нескольких следующих методов: специальное нейропсихологические обследование, одиночная позитронно-эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и позитронно-эмиссионная томография (РЭТ). У некоторых пациентов может быть необходима временная инактивация ограниченных областей мозга фармакологическими средствами (интракаротидный селективный амобарбиталовый тест или тест Wada).
• Должна быть произведена оценка психиатрического состояния пациента с использованием соответствующих признанных методик. Все пациенты проходят стандартное полное нейропсихологическое исследование. Исследуются особенности поведения, наличиепсихопатологических изменений, амнестических синдромов.
• Кроме того, продолжительность болезни должна быть не менее двух лет. Нет никаких строгих возрастных пределов для возможного оперативного лечения, но обычно оперируются пациенты в возрасте от 1 до 60 лет. Пациенты вне этой возрастной группы – исключение.

Противопоказания для проведения оперативного лечения:

• наличие психоза;
• глубокое слабоумие;
• наличие «псевдоэпилептических» приступов;
• негативное отношение к приему антиконвульсантов.

Прогноз эпилепсии определяется степенью тяжести заболевания. Больные с хорошим эффектом от медикаментозной терапии (ремиссия или уменьшение количества припадков) имеют удовлетворительный прогноз. У больных с малоэффективной и неэффективной медикаментозной терапией прогноз намного менее благоприятный.

К неблагоприятным факторам прогноза относят:

• частые (резистентные к терапии) полиморфные эпилептические приступы;
• наличие структурных очагов в головном мозге и корковая локализация эпилептогенного очага;
• плохая переносимость противоэпилептических препаратов;
• грубые интеллектуально-мнестические расстройства, которые не позволяют больному самостоятельно контролировать режим приема и дозы противоэпилептических препаратов.

Улучшение прогноза возможно при соблюдении регулярности приема противоэпилептических препаратов.

Библиография

1. Сайт Международной противоэпилептической лиги (ILAE), онлайн-справочник по диагностике эпилепсии EpilepsyDiagnosis.org https://www.epilepsydiagnosis.org/ (самостоятельный перевод с английского).
2. Протокол ведения больных «Эпилепсия» Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 14 января 2005 г.
3. К. Ю. Мухин, М. Б. Миронов, А. С. Петрухин. «Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия». Руководство для врачей. М. Системные решения. 2014.
4. Авакян Г. Н. Блинов Д. В. Лебедева А. В. Бурд С. Г. Авакян Г. Г. Классификация эпилепсии Международной Противоэпилептической Лиги: пересмотр и обновление 2017 года. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017; 9 (1): 6–25. DOI: 10.17749/2077–8333.2017.9. 1.006–025.
5. Мухин К. Ю. Определение и классификация эпилепсии. Проект Классификации эпилептических приступов 2016 года. Русский журнал детской неврологии 2017; 1(12): 8–20. DOI: 10.17650/2073–8803–2017–12–1–08–20.
6. Е. Д. Белоусова, Н. Н. Заваденко, А. А. Холин, А. А. Шарков. Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступов Международной лиги по борьбе с эпилепсией (2017) Журнал неврологии и психиатрии; 2017 (7): 99–106.https://doi.org/10.17116/jnevro20171177199–106.