РС чаще всего поражает молодых взрослых, являясь наиболее распространённым аутоиммунным заболеванием молодых европейцев (Noseworthy J. H. Lucchinetti C, 2000). В настоящее время во всём рассеянным склерозом страдает от 1 до 2,5 миллионов человек; уступая первое место последствиям черепно-мозговых травм, РС занимает второе среди причин инвалидизации молодых людей, связанных с патологией нервной системы (Compston A, Coles A. 2008).
Количество вновь выявляемых случаев РС увеличивается с каждым годом, что связано с повышением настороженности пациентов и врачей, а также ростом доступности методов исследования, прежде всего, МРТ.
РС встречается у женщин приблизительно в два раза чаще, чем у мужчин (1,4–2,3 раза Alonso A, Hernán MA. 2008).
На фоне понимания того, что в основе развития РС лежит аутоиммунный процесс, факторы, запускающие этот ответ остаются недостаточно изученными. Большинство экспертов считают наиболее вероятным пусковым фактором комбинацию факторов, связанных с окружающей средой и/или вирусными инфекциями у генетически предрасположенных лиц.
Генетические факторы
Генетические особенности пациента обуславливают риск развития РС примерно на половину. В геномных исследованиях было показано, что наиболее распространёнными аллелями, ассоциированными с развитием РС, являются
- гены, кодирующие главные комплексы гистосовместимости HLA-DRB1*15:01 и HLA-DQ0601, представляющие антигены CD4+ T-клеткам, а также,
- гены, кодирующие следующие белки: CD6, CLEC16A, IL2RA, IL7R, IRF8, и TNFRSF1A.
По данным близнецовых исследований, риск развития РС для дизиготных близнецов сходен с риском у родных братьев/сестёр и составляет 3 — 5% (при исследованиях, с проведением МРТ родственникам без признаков заболевания — несколько выше); при этом риск развития РС у второго монозиготного близнеца составляет 20–39%.
Частота семейных форм рассеянного склероза по данным различных исследований находится в пределах 3–23%.
В исследованиях связь генетических факторов с частотой обострений и скоростью прогрессирования инвалидизации при оценке по шкале Курцке (Pan G, Simpson S, 2016). На основании исследования была создана шкала оценки накопленного генетического риска (cumulative genetic risk score (CGRS).
Факторы окружающей среды
Бактериальные и вирусные инфекции
Литературные данные подтверждают возможную роль активации иммунной системы под действием инфекционных агентов в развитии РС. Эти данные более убедительны, чем данные в пользу причинной роли вакцинации (Brahic M. 2010, Cusick M. F. Libbey J. E. Fujinami R. S. 2013).
К значимым бактериальным инфекционным агентам относятся хламидии (C.pneumoniae), золотистый стафилококк (S.aureus), продуцирующий энтеротоксины, выступающие в роли суперантигенов; к значимым возбудителям вирусных инфекций — вирус Эпштейн-Барра и вирус герпеса человека 6, а также представители семейства энтеровирусов, за исключением тех, которые вызывают только инфекции слизистых оболочек. Однако, к настоящему времени ни один из патогенов не рассматривается как способный выступать в качестве причины заболевания.
Большое внимание уделяется вирусу Эпштейн-Барра (ВЭБ), который вызывает инфекционный мононуклеоз, являющийся возможным провоцирующим фактором РС (Pakpoor J, Giovannoni G, 2013).
- в мета-анализе 14 исследований (когортные и случай-контроль), описан повышенный риск развития рассеянного склероза после инфекционного мононуклеоза (ОШ 2,3, 95% ДИ 1,7–3,0) (Thacker EL, Mirzaei F, 2003)
- В проспективном исследовании случай-контроль внутри когорты пациенток (гнездовом) выявлено значимое повышение титров антител к ЭБВ до начала рассеянного склероза, особенно антител к ядерному антигену 2 (Anti-ЕBNA IgG)(Ascherio A, Munger KL, 2001). В другом гнездовом исследовании случай-контроль внутри когорты было установлено, что более высокие титры Anti-ЕBNA IgG и антигена вирусного капсида ЭБВ сочетались с высоким риском РС (Levin L. I. Munger K. L. 2005).
- получены противоречивые данные о выявлении ЭБВ в ткани головного мозга пациентов с РС.
Заявлять о причинно-следственной связи между ЭБВ и РС сложно ввиду того, что положительные результаты серологических исследований на ЭБВ выявляются у 83–90% взрослых в западном полушарии (Tzartos JS, Khan G, 2012). С другой стороны, серопозитивность на ЭБВ у пациентов с РС составляет около 100%, что значительно выше, чем контрольной группе здоровых лиц (Levin LI, Munger KL, 2010). В дополнение к этому, у детей, страдающих РС, более часто, чем у здоровых выявлялись серологические признаки ЭБВ, хотя в этом возрасте, доля инфицированных значительно ниже, чем во взрослом (Alotaibi S, Kennedy J, 2004).
Распространённые инфекции верхних дыхательных путей, пищеварительного и мочеполового тракта также связаны с обострениями рассеянного склероза. Доступные данные не подтверждают роли ЭБВ, как причины заболевания, требуется проведение дополнительных исследований.
В исследовании случай-контроль, после оценки без данных о пациентах детского возраста, было показано протективное действие цитомегаловируса в отношении дебюта РС во взрослом возрасте (Sundqvist E, Bergström T, 2014). В ряде исследований была показана связь вируса опоясывающего герпеса с развитием РС. В исследовании случай-контроль вирусные частицы И ДНК опоясывающего герпеса выявлялись в ликворе пациентов во время обострения.
Географические факторы
Распространённость РС зависит от географической широты, на которой проводится оценка. Чем дальше от экватора, тем больше случаев РС выявляется. Связанный с географическим положением риск развития РС, определяется в первые две декады жизни.
Отмечено влияние половых, расовых и этнических различий на распространённость заболевания.
Регионы с высокой распространённостью РС (60 и более больных на 100 000 населения) включают всю территорию Европы и России (включая, азиатскую часть), южную Канаду, север Соединённых Штатов Америки, Новую Зеландию и юг Австралии. В большинстве из этих областей распространённость превышает 100 на 100 000 населения; наиболее высокая распространённость заболевания (300 на 100 000) на Оркнейских островах.
Первоначально, географические различия объяснялись расовым составом населения; представители европеоидной расы, в особенности жители Северной Европы, считались более предрасположенными к развитию заболевания, в то время, как у азиатов, африканцев и американских индейцев отмечался наименьший риск. Однако, эпидемиологические исследования в группе чернокожих взрослых (Wallin MT, Culpepper WJ, 2012; Langer-Gould A, Brara SM, 2013) и детей (Langer-Gould A, Zhang JL, 2011) в США, ставят под сомнение зависимость распространённости от расовой принадлежности.
Также широко распространены представления о связи географической широты и риска развития рассеянного склероза, с повышением риска с севера на юг (Alonso A, Hernán M. A. 2008).
В анализе данных Исследования здоровья медицинских сестёр (Nurses' Health Study), в сравнении с данными южных штатов, скорректированный относительный риск для северных штатов составил 3,5, а для штатов «средней полосы» — 2,7. После переезда из областей с высоким в области с низким риском после подросткового возраста, наблюдаемые «везли свой высокий риск с собой», в то время, как переезд в детском возрасте сопровождался риском, характерным для географической области, в которую переехал человек.
Данные о закономерной связи географической широты и риска РС были подвергнуты сомнению результатами систематического обзора и мета-анализа эпидемиологических исследований РС (Koch-Henriksen N. Sørensen P. S. 2010). Их результаты показали, что в то время как повышение распространённости с географической широтой отмечается в Западной Европе, Северной Америке, Австралии/Новой Зеландии, повышение заболеваемости с повышением широты отмечается только в Австралии/Новой Зеландии, а в северном полушарии не отмечается широтных различий заболеваемости. Отсутствие связи заболеваемости с широтой объясняется различиями в точности диагноза и обращаемости пациентов.
Солнечные свет и витамин D
Наличие витамин D-зависимых регуляторных участков (VDRE) на промоторах многих, но не всех аллелей HLA-DRB1 указывает на возможность дефицита витамина D, посредством влияния на HLA-DRB1, оказывать влияние на риск РС. Вклад этого механизма существенно уступает генетической предрасположенности.
Одним из возможных объяснений связи риска РС с географической широтой служит защитное действие солнечного света, либо ввиду прямого действия ультрафиолетового облучения, либо посредством влияния на синтез витамина D (Ascherio A. Munger K. L. 2007). В нескольких исследованиях была показана тесная связь между влиянием солнечного света, ультрафиолетового облучения и сывороточной концентрацией витамина D и риском или распространённостью рассеянного склероза (Ramagopalan S. V. Handel A. E. 2011; Mokry L. E. Ross S. 2015), в то время как в других показана обратная связь этих факторов с активностью заболевания при установленном диагнозе РС (Mowry EM, Waubant E, 2012; Ascherio A, Munger KL, 2014; Spelman T. Gray O. 2014).
В качестве примера выступают следующие наблюдения:
- Данные анализа Исследования здоровья медсестёр II указывают на значительное снижение риска развития РС у женщин, принимающих ≥400 МЕ/сут витамина D (отношение шансов 0,59,95% ДИ 0,38–0,91) (Munger KL, Zhang SM, 2014).
- В когортном исследовании с длительным наблюдением 469 пациентов с РС была установлена обратная связь уровня D с риском появления новых очагов на T2 взвешенных и T1-взвешенных (с гадолиниевым усилением) очагов (Mowry EM, Waubant E, 2012).
- Данные проспективного наблюдения за более чем 450 пациентами с клинически изолированным синдромом, характерным для РС, показывают, что оценки уровня 25-дигидрокси витамина D в сыворотке в первые 12 месяцев имели обратную связь с риском развития клинически достоверного РС, наличием новых активных очагов на МРТ головного мозга и прогрессированием РС (Ascherio A. Munger K. L. 2014).
Другие факторы
В большом количестве исследований была показана связь между курением табака и развитием РС (Franklin GM, Nelson L. 2003). Например, в перекрёстном исследовании с оценкой 22 312 участников в Норвегии, было установлено, что у лиц, которые когда-либо курили отмечался более высокий риск РС, по сравнению с теми, кто никогда не курил (ОШ 1.81,95% ДИ 1,13–2,92)(Riise T, Nortvedt M. W. Ascherio A. 2003), в британском исследовании случай-контроль были получены сходные результаты (Hernán MA, Jick SS, 2005). Курение также может быть фактором прогрессирования заболевания. Напротив, по данным Шведского исследования случай-контроль, жевание табака (снюс) не сопровождалось повышением риска развития РС у пациентов, которые одновременно с этим не курили сигареты, большая активность употребления жевательного табака, вероятно, оказывало протективное действие на тех, кто не курил сигареты (Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Neurology. 2009).
По данным ряда исследований, ожирение в детском и подростковом возрасте также может выступать в качестве фактора риска развития РС (Munger KL, Chitnis T, 2009; Langer-Gould A, Brara SM, 2013; Munger KL, Bentzen J, 2013).
Вакцинация
Ввиду связи патогенеза РС с изменениями в иммунной системе, предполагалось, что воздействие на иммунитет (например, вакцинация) может спровоцировать развитие заболевания. Однако, в нескольких исследованиях не удалось показать связи между вакцинами и РС.
В двух качественных исследованиях не удалось доказать возможный риск: в одном исследовании не было выявлено связи между вакцинацией от гепатита В и развитием РС (Ascherio A, Zhang SM, 2001), в другом исследовании не было показано связи между обострениями рассеянного склероза и введении различных вакцин (Confavreux C. Suissa S. 2001).
Выполненный в 2006 году систематический обзор девяти исследований случай-контроль выявил отрицательную связь между вакцинацией от столбняка и риском развития РС (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,55–0,81) (Hernán MA, Alonso A, 2006).
Совокупность доказательных данных (полученных на январь 2001) подтверждает безопасность вакцинации пациентов с РС (Rutschmann O. T. McCrory D. C. 2002), выполненное в последствии исследование случай-контроль не выявило связи между несколькими различными вакцинами и развитием РС и/или неврита зрительного нерва (DeStefano F, Verstraeten T, 2003).
Позднее в хорошо спланированном исследовании случай-контроль был установлен повышенный риск развития РС у пациентов, которым проводилась вакцинация от гепатита В (Hernán MA, Jick SS, 2004), при этом, бесспорная большая польза от вакцины перевешивает возможный, остающийся недоказанным риск развития РС, который может нанести вакцина.
Было доказано, что вакцинация от папилломавируса человека не повышает риск развития РС (Vichnin M, Bonanni P, 2015).