Лечение

Лечение обострений

Несмотря на то, что естественное течение обострений, особенно на ранних стадиях РС, сопровождается полным или существенным регрессом неврологических нарушений, своевременное и полноценное лечение уменьшает тяжесть обострений и «нагрузку» от повреждения мозговой ткани в будущем.

Пациентам с обострениями РС, приводящими к развитию неврологических нарушений и нарастанию функционально значимых нарушений (снижение остроты зрения, мышечной силы, нарушений координации движений), которые сохраняются более 24 часов, рекомендуется лечение глюкокортикоидами (ГКС) (Уровень доказательности 1В)

• внутривенное введение метилпреднизолона 1000 мг в течение 5-ти дней без последующего приёма препарата внутрь с уменьшением дозы.

Показана сходная эффективность приёма таблетированного преднизолона внутрь в дозе 625–1250 мг в течение 3–7 дней (Murray T. J. 2006).

До начала лечения ГКС, необходимо исключить наличие у пациента бактериальной инфекции. Набор необходимых исследований определяется по данным анамнеза и объективного осмотра.

Наиболее часто на фоне пульс-терапии развиваются аффективные нарушения (депрессия, мания/гипомания) и нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (Morrow S. A. Barr J. 2015).

По данным исследования попарного сравнения с участием 8894 пациентов, отношения шансов развития пептических язв основной и контрольной групп при лечении высоким дозами ГКС составили 1,37 (95% ДИ: 1,12–1,68, P = 0.003) для 7-ми дневного промежутка, 1,66 (95% ДИ: 1,38–2,00, P < 0.001) для 14-ти дневного промежутка и 1,84 (95% ДИ: 1,57–2,16, P < 0.001) для 28-ми дневного промежутка (Tseng, C. , Chen, Y. , 2015). В литературе нет указаний на необходимость рутинного проведения эзофагогастродуоденоскопии или назначения антисекреторных препаратов.

Пациентам с острым развитием тяжёлого неврологического дефицита в связи с РС, при отсутствии ответа на лечение ГКС в высокой дозе, предлагается проведение плазмафереза (Уровень доказательности 2В).

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

Таблица

Препараты, зарегистрированные для болезнь-модифицирующего лечения рассеянного склероза с ремиттирующим течением (Dargahi N, Katsara M, 2017)

Рисунок

Сравнительная эффективность препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза

В мета-анализе (Filippini G, Del Giovane C, 2013), включающем результаты 44 исследований с общим количеством участников — 17 401 (23 оценивали ремиттирующее течение РС (52% участников), 18 — прогредиентное течение (44% участников), в трёх исследованиях (3%) участников — оба типа течения). Медиана продолжительности наблюдения составила 24 месяца. Большая часть результатов была получена из 33 исследований, в которых изучались интерферон-бета, глатирамера ацетат, натализумаб; общее количество участников этих исследований составило 9881 (66%).

В мета-анализе с попарным сравнением были получены доказательства высокого качества, что натализумаб и интерферон-бета-1а (Ребиф) эффективно снижали частоту обострений в первые 24 месяца лечения по сравнению с плацебо (отношение шансов (ОШ) 0,32,95% доверительный интервал (ДИ) 0,24–0,43, ОШ 0,45, ДИ 0,28–0,71, соответственно); они были более эффективны, чем интерферон-бета-1а (Авонекс) (ОШ 0.28,95% ДИ 0,22–0,36; ОШ 0,19, ДИ 0,06–0,6, соответственно).

Интерферон-бета-1b (Бетаферон) и митоксантрон, вероятно, снижают долю участников с РРРС, у которых развивается клиническое ухудшение (ОШ 0,55,95% ДИ 0,31–0,99; ОШ 0,15,95% ДИ 0,04–0,54, соответственно), однако качество доказательных данных оценивается как умеренное.

В мета-анализе (Tramacere I, Del Giovane C, 2015), включающем результаты 39 исследований с участием 25113 пациентов, 24 (60%) плацебо-контролируемые и 15 (40%) прямые сравнительные исследования. В сетевом мета-анализе было показано, что при лечении РРРС во время первых 24 месяцев, алемтузумаб, митоксантрон, натализумаб и финголимод превосходят по эффективности другие препараты.

Наиболее эффективным препаратом был алемтузумаб (ОШ по сравнению с плацебо 0,46,95% ДИ 0,38–0,55; доказательство умеренного качества), затем следует митоксантрон (ОШ 0,47,95% ДИ 0,27–0,81, доказательство очень низкого качества), натализумаб (ОШ 0,56,95% ДИ 0,47–0,66, доказательство высокого качества) и финголимод (ОШ 0,72,95% ДИ 0,64–0,81, доказательство умеренного качества).

При оценке динамике функциональных нарушений каждые 3 месяца (суррогатного маркера) в течение 24-х месяцев, прямые и непрямые сравнения выявили, что наиболее эффективным препаратом был митоксантрон (ОШ в сравнении с плацебо 0,20,95% ДИ 0,05–0,84, доказательство низкого качества), алемтузумаб (ОШ 0,35,95% ДИ 0,26–0,48), и натализумаб (ОШ 0,64,95% ДИ 0,49–0,85, доказательства умеренного качества).

Лечение практически всеми рассматриваемыми препаратами сопровождалось большей частотой развития нежелательных явлений и выбываний из клинических исследований, чем приём плацебо. Полученная к настоящему времени информация о развитии серьёзных нежелательных явлений скудна.

Лечение симптомов рассеянного склероза

Нарушения мочеиспускания

Распространённость нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у пациентов с РС в 39–73%; отмечено сочетание с длительностью и тяжестью заболевания (оценка по шкале EDSS), но не с типом течения РС (Nordenbo AM, Andersen JR, 1996). Однако, тазовые нарушения могут развиваться и у пациентов с низкой выраженностью симптомов, выступая одним из первых признаков заболевания.

Нарушения дефекации

Запоры и недержание кала в какой-либо промежуток времени отмечают у себя около половины больных РС, у четверти пациентов эти симптомы являются стойкими. Эти цифры значительно выше, чем в общей популяции. Распространено одновременное наличие у одного пациента и запоров и недержания кала.

По мнению пациентов с РС, нарушения дефекации — одна из наиболее значимых проблем, которая уступает только двигательным нарушениям и повышенной утомляемости; в структуре причин инвалидизации, эти нарушения уступают только парезам и нарушениям координации. Ситуацию осложняет табуированность обсуждения вопроса.

Когнитивные нарушения

Когнитивные нарушения у больных РС формируются под действием нескольких факторов:

• прямое повреждающее действие демиелинизирующих и дегенеративных изменений,
• невротические состояния (реакция на стресс связанный с заболеванием и возникший вследствие болезни функциональными нарушениями, тревога и депрессия),
• патологическая утомляемость,
• нежелательные явления лекарственных препаратов.

Структура когнитивного дефицита при РС может включать (в соответствии с распространённой топикой поражения мозга) практически все когнитивные домены (кратковременную и долговременную память, гибкость мышления, исполнительные функции).

В основе выявления когнитивных нарушений у больных лежит клиническое интервью — рассказ пациента или близких о затруднениях, вызванных когнитивными нарушениями. Описываются объективные признаки выраженных когнитивных расстройств: потребность в посторонней помощи, не связанная с физическим состоянием; затруднения с ведением личных финансов; потеря работы или большие трудности при её выполнении.

К скрининговым инструментам относятся распространённые MMSE, MoCA и mini-COG. Специализированные инструменты оценки когнитивных функций у пациентов с РС:

• Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) (5–15 минут)
• Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRNB) (20–30 минут)
• Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS) (90 минут) ввиду длительности проведения, пригодны больше для проведения в условиях клинических исследований, а не амбулаторного приёма.

В отечественной практике по-прежнему распространено использование луриевских методик для определения спектра клинических нарушений у пациентов.

Современные противодементные препараты — мемантин, антихолинэстеразные средства, а также экстракт Гинкго Билоба не эффективны для лечения когнитивных нарушений у пациентов с РС.

Депрессия

Распространённость «большой» депрессии в течение жизни у больных РС составляет до 50%, при оценке годового периода — приблизительно у 20%, мужчины страдают чаще женщин (ОШ = 2,2; 95% ДИ 1,1–4,3; ). Состояние часто не выявляется и пациенты не получают адекватного лечения. Для больных РС с депрессией характерна большая частота суицидальных мыслей (Feinstein A. 2002 и 2004). Частота суицидов среди страдающих депрессией больных РС по оценкам канадских учёных (Sadovnick AD, Eisen K, 1991) в 7,5 раз выше чем в уравненной по возрасту группе лиц из общей популяции. Депрессия значительно снижает качество жизни (Janardhan V, Bakshi R. 2002; Janssens AC. 2003; Lobentanz IS, Asenbaum S, Vass K, 2004) и повышает риск инвалидизации больных РС (Briggs FB S, Thompson NR, 2019).

Несмотря на противоречивые данные, в большинстве источников указывается на отсутствие связи развития депрессии при РС с лечением интерфероном.

В небольших исследованиях была показана эффективность когнитивно-поведенческой психотерапии, трициклических антидепрессантов и представителя СИОЗС — Сертралина (Mohr D. C. Boudewyn A. C. 2001). Указывается на риск ухудшения сексуальной активности пациентов при лечении антидепрессантами.

Психотические нарушения

Ранее частота развития психотических нарушений у больных с РС недооценивалась, однако, доступные к настоящему времени эпидемиологические данные указывают на то, что распространённость психозов превышает таковую в общей популяции в 2–3 раза (Patten S. B. Svenson L. W. 2005; Gilberthorpe T. G. O'Connell K. E. 2017).

В литературе есть несколько сообщений о том, что нейропсихиатрические симптомы, чаще, когнитивные нарушения, реже — психотические, являются первыми симптомами манифестации РС.

There are rare case reports of neuropsychiatric symptoms, particularly cognitive deficits and to a lesser degree psychotic phenomena, being the presenting manifestation of MS. Assouad et al²⁵ presented 18 cases of «cognitive MS» where 1) cognitive symptoms were the primary and predominant manifestation at disease onset, 2) defined criteria for MS diagnosis were met, and 3) alternative causes were excluded. A small number of case reports document MS presenting as psychosis in the absence of hard neurological signs.^26–28

Патологическая утомляемость

Патологическая утомляемость (fatigue) — субъективная (по ощущению пациента или описанию ухаживающего лица) нехватка физической и/или психической энергии, вызывающая снижение привычной или ожидаемой активности. Исходя из определения, утомляемость не может быть оценена при помощи инструментальных и лабораторных исследований. Для её выявления используются тестовые методики.

Распространённость патологической утомляемости у пациентов с РС составляет около 80%, около четверти больных РС считают утомляемость своей основной проблемой. Патогенетические механизмы развития утомляемости, а также подходы к её лечению окончательно не установлены.

Проявления патологической усталости и бессонницы сходны, однако, последнее состояние лучше поддаётся лечению, что требует оценки пациентов с РС на предмет нарушений сна.

Список литературы

1. Achiron A, Kishner I, Dolev M, et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004; 251:1133–7
2. Adams and Victor's Principles of Neurology, 10e. Allan H. Ropper, Martin A. Samuels, Joshua P. Klein.
3. Agarwal M. Ulmer J. L. Klein A. P. Mark L. P. Why Is This Auntminnie a Diagnostic Conundrum? : A Knowledge-Based Approach to Balo's Concentric Sclerosis From Reports of 3 Cases and Pooled Data From 68 Other Patients in the Literature. Curr Probl Diagn Radiol. 2018 Jan 6.pii: S0363–0188(17)30191–3.doi: 10.1067/j.cpradiol. 2017.12.008. [Epub ahead of print]
4. Airas L, Kaaja R. Pregnancy and multiple sclerosis. Obstet Med. 2012; 5(3): 94–7
5. Almolda B, González B, and Castellano B. Activated microglial cells acquire an immature dendritic cell phenotype and may terminate the immune response in an acute model of EAE. J Neuroimmunol 223:39–54,2010
6. Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology. 2008; 71(2): 129.
7. Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, Stephens D, Banwell B. Epstein-Barr virus in pediatric multiple sclerosis. JAMA. 2004; 291(15): 1875.
8. Arellano G, Acuña E, Reyes LI, et al. Th1 and Th17 Cells and Associated Cytokines Discriminate among Clinically Isolated Syndrome and Multiple Sclerosis Phenotypes. Front Immunol. 2017; 8:753. Published 2017 Jun 30.doi: 10.3389/fimmu. 2017.00753 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5491887/
9. Artemiadis AK.and Anagnostouli MC. Apoptosis of oligodendrocytes and post-translational modifications of myelin basic protein in multiple sclerosis: possible role for the early stages of multiple sclerosis. Eur Neurol 63:65–72,2010
10. Ascherio A. Munger K. L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. Ann Neurol. 2007; 61(6): 504.
11. Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernán MA, Olek MJ, Hankinson S. E. Hunter D. J. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. JAMA. 2001; 286(24): 3083.
12. Ascherio A, Munger KL, White R, Köchert K, Simon KC, Polman CH, Freedman MS, Hartung HP, Miller DH, Montalbán X, Edan G, Barkhof F, Pleimes D, RadüEW, Sandbrink R, Kappos L, Pohl C. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol. 2014; 71(3): 306.
13. Ascherio A, Zhang SM, Hernán MA, Olek MJ, Coplan PM, Brodovicz K, Walker AM. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med. 2001; 344(5): 327.
14. Barkhof F, Bruck W, De Groot CJ, Bergers E, Hulshof S, Geurts J, Polman CH, van der Valk P. Remyelinated lesions in multiple sclerosis: magnetic resonance image appearance. Arch Neurol. 2003; 60(8): 1073
15. Henderson A. P. Barnett M. H. Parratt J. D, Prineas J. W. Multiple sclerosis: distribution of inflammatory cells in newly forming lesions. Ann Neurol 66:739–753,2009
16. Barnett M. H. Henderson A. P. Prineas J. W. The macrophage in MS: just a scavenger after all? Pathology and pathogenesis of the acute MS lesion. Mult Scler 12:121–132,2006
17. Barnett M. H. Prineas J. W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 55:458–468,2004
18. Becher B, Prat A, Antel JP. Brain-immune connection: immuno-regulatory properties of CNS-resident cells. Glia 29:293–304,2000
19. Berkovich R. Treatment of acute relapses in multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2012; 10(1): 97–105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3557364/
20. Berthelot L, Laplaud DA, Pettré S, Ballet C, Michel L, Hillion S, Braudeau C, Connan F, Lefrère F, Wiertlewski S, Guillet JG, Brouard S, Choppin J, and Soulillou JP. Blood CD8+ T cell responses against myelin determinants in multiple sclerosis and healthy individuals. Eur J Immunol 38:1889–1899,2008
21. Bitsch A, Kuhlmann T, Stadelmann C, Lassmann H, Lucchinetti C, Brück W. A longitudinal MRI study of histopathologically defined hypointense multiple sclerosis lesions. Ann Neurol. 2001; 49(6): 793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5532591/
22. Bot JC, Barkhof F, Polman CH, LycklamaàNijeholt GJ, de Groot V, Bergers E, Ader HJ, Castelijns JA. Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients: added value of spinal MRI examination. Neurology. 2004; 62(2): 226.
23. Brahic M. Multiple sclerosis and viruses. Ann Neurol. 2010; 68(1): 6.
24. Briggs FB S, Thompson NR, Conway DS. Prognostic factors of disability in relapsing remitting multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2019 Jan 29; 30:9–16.doi: 10.1016/j.msard. 2019.01.045. [Epub ahead of print]
25. Brisebois M, Zehntner SP, Estrada J, Owens T, and Fournier S. A pathogenic role for CD8+ T cells in a spontaneous model of demyelinating disease. J Immunol 177:2403–2411,2006
26. Castellazzi M, Ligi D, Contaldi E, et al. Multiplex Matrix Metalloproteinases Analysis in the Cerebrospinal Fluid Reveals Potential Specific Patterns in Multiple Sclerosis Patients. Front Neurol. 2018; 9:1080. Published 2018 Dec 18.doi: 10.3389/fneur. 2018.01080 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6305439/
27. Citterio A, La Mantia L, Ciucci G, Candelise L, Brusaferri F, Midgard R, Filippini G. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No. CD001331. DOI: 10.1002/14651858. CD001331 https://www.cochrane.org/CD001331/MS_the-use-of-anti-inflammatory-corticosteroids-for-treating-acute-worsening-in-people-with-multiple-sclerosis
28. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet (2008) 372(9648): 1502–17.10.1016/S0140–6736(08)61620–7
29. Confavreux C, Suissa S, Saddier P, Bourdès V, Vukusic S. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med. 2001; 344(5): 319.
30. Cotton F, Weiner HL, Jolesz FA, Guttmann CR. MRI contrast uptake in new lesions in relapsing-remitting MS. Neurology. 2003; 60(4): 640.
31. Cusick MF, Libbey JE, Fujinami RS. Multiple sclerosis: autoimmunity and viruses. Curr Opin Rheumatol. 2013; 25(4): 496.
32. Dargahi N, Katsara M, Tselios T, et al. Multiple Sclerosis: Immunopathology and Treatment Update. Brain Sci. 2017; 7(7): 78. Published 2017 Jul 7.doi: 10.3390/brainsci7070078
33. Derfuss T.and Meinl E. Identifying autoantigens in demyelinating diseases: valuable clues to diagnosis and treatment? Curr Opin Neurol25:231–238,2012
34. DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA, Okoro CA, Benson P, Black SB, Shinefield HR, Mullooly JP, Likosky W, Chen RT, Vaccine Safety Datalink Research Group, National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol. 2003; 60(4): 504.
35. Evans R. W. Incidental Findings and Normal Anatomical Variants on MRI of the Brain in Adults for Primary Headaches. Headache. 2017; 57(5): 780–791.
36. Feinstein A. An examination of suicidal intent in patients with multiple sclerosis. Neurology 2002; 59:674–8.
37. Feinstein A. The neuropsychiatry of multiple sclerosis. Can J Psychiatry 2004; 49:157–63.
38. Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA, Citterio A, Ciucci G, Midgard R, Candelise L. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;
39. Franklin GM, Nelson L. Environmental risk factors in multiple sclerosis: causes, triggers, and patient autonomy. Neurology. 2003; 61(8): 1032.
40. GAMA, Paulo Diniz da et al. Study of oligoclonal bands restricted to the cerebrospinal fluid in multiple sclerosis patients in the city of São Paulo. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online]. 2009, vol. 67, n. 4 [cited 2019–03–09], pp. 1017–1022. Available from: . ISSN 0004–282X.http://dx.doi.org/10.1590/S0004–282X2009000600011.
41. Gholipour T. Healy B. Baruch N. F. Weiner H. L. Chitnis T. Demographic and clinical characteristics of malignant multiple sclerosis. Neurology. 2011; 76(23): 1996.
42. Gilberthorpe TG, O'Connell KE, Carolan A, et al. The spectrum of psychosis in multiple sclerosis: a clinical case series. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017; 13:303–318. Published 2017 Feb 1.doi: 10.2147/NDT. S116772 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5295796
43. Halmer R. Davies L. Liu Y. Fassbender K. Walter S. The Innate Immune Receptor CD14 Mediates Lymphocyte Migration in EAE. Cell Physiol Biochem. 2015; 37(1): 269–75.doi: 10.1159/000430351. Epub 2015 Aug 20.
44. Harazim H, Štourač P, Janků P, et al. Obstetric anesthesia/analgesia does not affect disease course in multiple sclerosis: 10-year retrospective cohort study. Brain Behav. 2018; 8(9): e01082. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6160638/
45. Hedström A. K. Bäärnhielm M. Olsson T. Alfredsson L. Tobacco smoking, but not Swedish snuff use, increases the risk of multiple sclerosis. Neurology. 2009; 73(9): 696.
46. Hendrickx D. A. Koning N. Schuurman K. G.van Strien M. E.van Eden C. G. Hamann J. Huitinga I. Selective upregulation of scavenger receptors in and around demyelinating areas in multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2013 Feb; 72(2): 106–18.doi: 10.1097/NEN. 0b013e31827fd9e8.
47. De Las Heras V, De Andres C, Tellez N, Tintore M. Pregnancy in multiple sclerosis patients treated with immunomodulators prior to or during part of the pregnancy: a descriptive study in the Spanish population. Mult Scler 2007; 13:981–4
48. Hernán MA, Alonso A, Hernández-Díaz S. Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology. 2006; 67(2): 212.
49. Hernán MA, Jick SS, Logroscino G, Olek MJ, Ascherio A, Jick H. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain. 2005; 128(Pt 6): 1461. Epub 2005 Mar 9.
50. Hernán MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Neurology. 2004; 63(5): 838.
51. Ingle GT, Thompson AJ, Miller DH. Magnetic resonance imaging in primary progressive multiple sclerosis. J Rehabil Res Dev. 2002; 39(2): 261.
52. Jalkanen A, Alanen A, Airas L, the Finnish Multiple Sclerosis and Pregnancy Study Group. Pregnancy outcome in women with multiple sclerosis – results from a prospective nationwide study in Finland. Mult Scler 2010; 16:950–5
53. Janardhan V, Bakshi R. Quality of life in patients with multiple sclerosis: the impact of fatigue and depression. J Neurol Sci 2002; 205:51–8.
54. Janssens ACJW, van Doorn PA, de Boer JB, et al. Impact of recently diagnosed multiple sclerosis on quality of life, anxiety, depression and distress of patients and partners. Acta Neurol Scand 2003; 108:389–95.
55. Julian LJ, Vella L, Vollmer T, et al. Employment in multiple sclerosis. Exiting and re-entering the work force. J Neurol. 2008; 255:1354–1360.
56. van Kaer L, Wu L, Parekh VV. Natural killer T cells in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis. Immunology. 2015; 146(1): 1–10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4552496
57. Kalb R, Beier M, Benedict RH, et al. Recommendations for cognitive screening and management in multiple sclerosis care. Mult Scler. 2018; 24(13): 1665–1680. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6238181
58. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol. 2010; 9(5): 520.
59. Krieger S. C. Sumowski J. New Insights into Multiple Sclerosis Clinical Course from the Topographical Model and Functional Reserve. Neurol Clin. 2018 Feb; 36(1): 13–25.doi: 10.1016/j.ncl. 2017.08.003. Epub 2017 Oct 18. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0733861917300907? via%3Dihub#bib10
60. Langer-Gould A, Brara SM, Beaber BE, Koebnick C. Childhood obesity and risk of pediatric multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. Neurology. 2013; 80(6): 548. Epub 2013 Jan 30.
61. Langer-Gould A, Brara SM, Beaber BE, Zhang JL. Incidence of multiple sclerosis in multiple racial and ethnic groups. Neurology. 2013; 80(19): 1734
62. Langer-Gould A, Zhang JL, Chung J, Yeung Y, Waubant E, Yao J. Incidence of acquired CNS demyelinating syndromes in a multiethnic cohort of children. Neurology. 2011; 77(12): 1143. Epub 2011 Aug 24.
63. Langer-Gould A, Huang SM, Gupta R, et al. Exclusive breastfeeding and the risk of postpartum relapses in women with multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66:958–63 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19506118
64. Lassmann H. Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2019; 9:3116. Published 2019 Jan 10.doi: 10.3389/fimmu. 2018.03116 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6335289
65. Levin LI, Munger KL, Rubertone MV, Peck CA, Lennette ET, Spiegelman D, Ascherio A. Temporal relationship between elevation of epstein-barr virus antibody titers and initial onset of neurological symptoms in multiple sclerosis. JAMA. 2005; 293(20): 2496.
66. Levin LI, Munger KL, O'Reilly EJ, Falk KI, Ascherio A. Primary infection with the Epstein-Barr virus and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010; 67(6): 824.
67. Li Y, Xie P, Fan X, Tang H. Balò's concentric sclerosis presenting with benign clinical course and multiple sclerosis-like lesions on magnetic resonance images. Neurol India. 2009 Jan-Feb; 57(1): 66–8.
68. Liu Y, Tang X. Depressive Syndromes in Autoimmune Disorders of the Nervous System: Prevalence, Etiology, and Influence. Front Psychiatry. 2018; 9:451. Published 2018 Sep 25.doi: 10.3389/fpsyt. 2018.00451
69. Lobentanz IS, Asenbaum S, Vass K, et al. Factors influencing quality of life in multiple sclerosis patients: disability, depressive mood, fatigue and sleep quality. Acta Neurol Scand 2004; 110:6–13.
70. Lublin FD, Reingold SC, Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014; 83(3): 278. Epub 2014 May 28.
71. Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 47:707–717,2000 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10852536
72. Luzzio C. Chawla J. Multiple Sclerosis Guidelines. сайт: https://emedicine.medscape.com/article/1146199-guidelines. Updated: Aug 30,2018; дата обращения: 31.01.2019
73. Mahajan KR, Ontaneda D. The Role of Advanced Magnetic Resonance Imaging Techniques in Multiple Sclerosis Clinical Trials. Neurotherapeutics. 2017; 14(4): 905–923. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5722766
74. Marrie RA, Reider N, Cohen J, Stuve O, Sorensen PS, Cutter G, Reingold SC, Trojano M. A systematic review of the incidence and prevalence of autoimmune disease in multiple sclerosis. Mult Scler. 2015 Mar; 21(3): 282–293. Epub 2014 Dec 22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4429166/
75. Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M, Capra R, Comi G. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No. CD002127. DOI: 10.1002/14651858. CD002127.pub3
76. McFarland HF.and Martin R. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nat Immunol 8:913–919,2007
77. Menon S, Shirani A, Zhao Y, Oger J, Traboulsee A, Freedman MS, Tremlett H. Characterising aggressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Nov; 84(11): 1192–8. Epub 2013 Jun 6.
78. Miljković Dj. Timotijević G. Mostarica Stojković M. Astrocytes in the tempest of multiple sclerosis. FEBS Lett 585:3781–3788,2011
79. Mohr DC, Boudewyn AC, Goodkin DE, et al. Comparative outcomes for individual cognitive-behavior therapy, supportive-expressive group psychotherapy, and sertraline for the treatment of depression in multiple sclerosis. J Consult Clin Psychol 2001; 69:942–9.
80. Mohr DC, Hart SL, Julian L, Cox D, Pelletier D. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: a meta-analysis. BMJ. 2004; 328(7442): 731. Epub 2004 Mar 19.
81. Mokry LE, Ross S, Ahmad OS, Forgetta V, Smith GD, Goltzman D, Leong A, Greenwood CM, Thanassoulis G, Richards JB. Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. PLoS Med. 2015; 12(8): e1001866. Epub 2015 Aug 25.
82. Molyneux PD, Filippi M, Barkhof F, Gasperini C, Yousry TA, Truyen L, Lai HM, Rocca MA, Moseley IF, Miller DH. Correlations between monthly enhanced MRI lesion rate and changes in T2 lesion volume in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1998; 43(3): 332.
83. Morrow S. A. Barr J. Rosehart H. Ulch S. Depression and hypomania symptoms are associated with high dose corticosteroids treatment for MS relapses. J Affect Disord. 2015 Nov; 187:142–6. Epub 2015 Aug 21.
84. Mott R. T. Ait-Ghezala G. Town T, Mori T, Vendrame M, Zeng J, Ehrhart J, Mullan M, and Tan J. Neuronal expression of CD22: novel mechanism for inhibiting microglial proinflammatory cytokine production. Glia 46:369–379,2004
85. Mowry EM, Waubant E, McCulloch CE, Okuda DT, Evangelista AA, Lincoln RR, Gourraud PA, Brenneman D, Owen MC, Qualley P, Bucci M, Hauser SL, Pelletier D. Vitamin D status predicts new brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2012; 72(2): 234.
86. Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, Hernán MA, Olek MJ, Willett WC, Ascherio A. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology. 2004; 62(1): 60.
87. Muhammed K, Ball J. Multiple sclerosis causing a partial sixth nerve palsy. BMJ Case Rep. 2014; 2014: bcr2013201239. Published 2014 Sep 29.doi: 10.1136/bcr-2013–201239 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4180571/
88. Munger KL, Bentzen J, Laursen B, Stenager E, Koch-Henriksen N, Sørensen TI, Baker JL. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long-term cohort study. Mult Scler. 2013; 19(10): 1323. Epub 2013 Apr 2.
89. Munger KL, Chitnis T, Ascherio A. Body size and risk of MS in two cohorts of US women. Neurology. 2009; 73(19): 1543.
90. Nielsen NM, Westergaard T, Frisch M, Rostgaard K, Wohlfahrt J, Koch-Henriksen N, Melbye M, Hjalgrim H. Type 1 diabetes and multiple sclerosis: A Danish population-based cohort study. Arch Neurol. 2006; 63(7): 1001.
91. Nordenbo AM, Andersen J. R. Andersen J. T. Disturbances of anorectal function in multiple sclerosis. J Neurol. 1996; 243(6): 445–451.
92. Noseworthy J. H. Lucchinetti C. Rodriguez M. Weinshenker B. G. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000; 343:938–952.
93. Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, Baranzini SE, Goodin DS, Hauser SL, Pelletier D. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology. 2009; 72(9): 800. Epub 2008 Dec 10.
94. Pakpoor J, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: association or causation? Expert Rev Neurother. 2013 Mar; 13(3): 287–97.
95. Pan G, Simpson S, van der Mei I, Charlesworth JC, Lucas R, Ponsonby AL, et al. Role of genetic susceptibility variants in predicting clinical course in multiple sclerosis: a cohort study. J Neuro Neurosurg Psychiat. (2016) 87:1204–11.10.1136/jnnp-2016–313722 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27559181
96. Paavilainen T, Kurki T, Parkkola R, et al. Magnetic resonance imaging of the brain used to detect early post-partum activation of multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14:1216–21
97. Parnell GP, Booth DR. The Multiple Sclerosis (MS) Genetic Risk Factors Indicate both Acquired and Innate Immune Cell Subsets Contribute to MS Pathogenesis and Identify Novel Therapeutic Opportunities. Front Immunol. 2017; 8:425. Published 2017 Apr 18.doi: 10.3389/fimmu. 2017.00425 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5394466/
98. Patten SB, Beck CA, Williams JVA, et al. Major depression in multiple sclerosis: a population-based perspective. Neurology 2003; 61:1524–7.
99. Patten SB, Svenson LW, Metz LM. Psychotic disorders in MS: population-based evidence of an association. Neurology. 2005; 65(7): 1123–1125.
100. Politis M, Giannetti P, Su P, Turkheimer F, Keihaninejad S, Wu K, Waldman A, Malik O, Matthews PM, Reynolds R, Nicholas R, Piccini P. Increased PK11195 PET binding in the cortex of patients with MS correlates with disability. Neurology. 2012; 79:523–530.
101. Preziosi G, Gordon-Dixon A, Emmanuel A. Neurogenic bowel dysfunction in patients with multiple sclerosis: prevalence, impact, and management strategies. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2018; 8:79–90. Published 2018 Dec 6.doi: 10.2147/DNND. S138835
102. Ramagopalan SV, Handel AE, Giovannoni G, Rutherford Siegel S, Ebers GC, Chaplin G. Relationship of UV exposure to prevalence of multiple sclerosis in England. Neurology. 2011; 76(16): 1410
103. Ransohoff R. M. Engelhardt B. The anatomical and cellular basis of immune surveillance in the central nervous system. Nat Rev Immunol 12:623–635,2012
104. Rigotti DJ, Inglese M, Kirov II, Gorynski E, Perry NN, Babb JS, Herbert J, Grossman Rl, Gonen O. Two-year serial whole-brain N-acetyl-L-aspartate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 2012 May; 78(18): 1383–9. Epub 2012 Apr 18.
105. Rigotti DJ, Inglese M, Gonen О Whole-brain N-acetylaspartate as a surrogate marker of neuronal damage in diffuse neurologic disorders. AJNR Am J Neuroradiol. 2007 Nov; 28(10): 1843–9. Epub 2007 Oct 5.
106. Rodriguez M. (Ed) Advances in Multiple Sclerosis and Experimental Demyelinating Diseases. Berlin: Springe r-Verlag, 2008
107. Rutschmann O. T. McCrory D. C. Matchar D. B. Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations. Neurology. 2002; 59(12): 1837.
108. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, Stigliano E, Capello E, Mancardi GL, and Aloisi F. Dendritic cells in multiple sclerosis lesions: maturation stage, myelin uptake, and interaction with proliferating T cells. J Neuropathol Exp Neurol 65:124–141,2006
109. de Seze J, Debouverie M, Zephir H, Lebrun C, Blanc F, Bourg V, Wiertlewski S, Pittion S, Laplaud D, Le Page E, Deschamps R, Cabre P, Pelletier J, Malikova I, Clavelou P, Jaillon V, Defer G, Labauge P, Gout O, Boulay C, Edan G, Vermersch P. Acute fulminant demyelinating disease: a descriptive study of 60 patients. Arch Neurol. 2007 Oct; 64(10): 1426–32.
110. Simon JH. From enhancing lesions to brain atrophy in relapsing MS. J Neuroimmunol. 1999; 98(1): 7.
111. Steelman AJ. Infection as an Environmental Trigger of Multiple Sclerosis Disease Exacerbation. Front Immunol. 2015; 6:520. Published 2015 Oct 19.doi: 10.3389/fimmu. 2015.00520 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4609887
112. Spelman T. Gray O. Trojano M. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 2014 Dec; 76(6): 880–90. Epub 2014 Oct 20.
113. Sundqvist E, Bergström T, Daialhosein H, Nyström M, Sundström P, Hillert J, Alfredsson L, Kockum I, Olsson T. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Mult Scler. 2014; 20(2): 165. Epub 2013 Sep 2.
114. TaŞKapilioĞLu Ö. Recent Advances in the Treatment for Multiple Sclerosis; Current New Drugs Specific for Multiple Sclerosis. Noro Psikiyatr Ars. 2018; 55(Suppl 1): S15-S20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6278629/
115. Thacker EL, Mirzaei F, Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a meta-analysis. Ann Neurol. 2006; 59(3): 499.
116. Thomke F. Lensch E. Ringel K.and Hopf H. C. Isolated cranial nerve palsies in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997 Nov; 63(5): 682–685.
117. Tramacere I, Del Giovane C, Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 18; (9): CD011381.doi: 10.1002/14651858. CD011381.pub2.
118. Tremlett H, Paty D, Devonshire V. Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported. Neurology. 2006; 66(2): 172.
119. Tseng, C. , Chen, Y. , Huang, C. , Luo, J. , Peng, Y. , Huang, D. , Hou, M. , Lin, H.and Lee, F. (2015), Short‐term use of glucocorticoids and risk of peptic ulcer bleeding: a nationwide population‐based case‐crossover study. Aliment Pharmacol Ther, 42:599–606.doi: 10.1111/apt. 13298
120. Tzartos JS, Khan G, Vossenkamper A, Cruz-Sadaba M, Lonardi S, Sefia E, Meager A, Elia A, Middeldorp JM, Clemens M, Farrell PJ, Giovannoni G, Meier UC. Association of innate immune activation with latent Epstein-Barr virus in active MS lesions. Neurology. 2012; 78(1): 15.
121. Uzunköprü C. Invasive Therapies in Multiple Sclerosis. Noro Psikiyatr Ars. 2018; 55(Suppl 1): S21-S25.
122. Van Kaer L. Wu L. Parekh V. V. Natural killer t cells in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis. Immunology. 2015; 146:1–10.doi: 10.1111/imm. 12485.
123. Veauthier C, Hasselmann H, Gold SM, Paul F. The Berlin Treatment Algorithm: recommendations for tailored innovative therapeutic strategies for multiple sclerosis-related fatigue. EPMA J. 2016; 7(1): 25. Published 2016 Nov 24.doi: 10.1186/s13167–016–0073–3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5121967/
124. Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, Garland SM, Block SL, Kjaer SK, Sings HL, Perez G, Haupt RM, Saah AJ, Lievano F, Velicer C, Drury R, Kuter BJ. An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety: 2006 to 2015. Pediatr Infect Dis J. 2015; 34(9): 983.
125. Walker L. S. Abbas A. K. The enemy within: keeping self-reactive T cells at bay in the periphery. Nat Rev Immunol. 2002; 2:11–19
126. Wallin MT, Culpepper WJ, Coffman P, Pulaski S, Maloni H, Mahan CM, Haselkorn JK, Kurtzke JF. The Gulf War era multiple sclerosis cohort: age and incidence rates by race, sex and service. Veterans Affairs Multiple Sclerosis Centres of Excellence Epidemiology Group. Brain. 2012; 135(Pt 6): 1778.
127. Weinshenker B. G. Natural history of multiple sclerosis. Ann Neurol. 1994; 36 Suppl: S6.
128. Weinshenker B. G. Plasma exchange for severe attacks of inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system. J Clin Apher. 2001; 16(1): 39–42.
129. Yildiz Ö, Pul R, Raab P, Hartmann C, Skripuletz T, Stangel M. Acute hemorrhagic leukoencephalitis (Weston-Hurst syndrome) in a patient with relapse-remitting multiple sclerosis. J Neuroinflammation. 2015; 12:175. Published 2015 Sep 17.doi: 10.1186/s12974–015–0398–1
130. Брюхов В. В. Кротенкова И. А. Морозова С. Н. Кротенкова М. В. Современный взгляд на МРТ-диагностику рассеянного склероза: обновленные МРТ-критерии 2016 г. Журнал неврологии и психиатрии, 2,2017; Вып. 2
131. Елисеева Д. Д. Завалишин И. А. Караулов А. В. Быковская С. Н. Роль регуляторных Т-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе // Вестник РАМН. 2012. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-regulyatornyh-t-kletok-v-razvitii-autoimmunnyh-narusheniy-pri-rasseyannom-skleroze (дата обращения: 21.02.2019).
132. Офицеров Е. П. Глубокая модель селекции Т-клеточных рецепторов // Известия ТулГУ. Технические науки. 2017. №12–2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/glubokaya-model-selektsii-t-kletochnyh-retseptorov (дата обращения: 16.02.2019). КиберЛенинка: https://cyberleninka.ru/article/n/glubokaya-model-selektsii-t-kletochnyh-retseptorov
133. Парахонский А. П. Механизмы апоптоза в регуляции функций иммунной системы. Успехи современного естествознания. – 2005. – № 6 – С. 67–68
134. Шамова Т. М. Лебейко Т. Я. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе // Журнал ГрГМУ. 2009. №2 (26). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kognitivnye-narusheniya-pri-rasseyannom-skleroze (дата обращения: 11.02.2019). КиберЛенинка: https://cyberleninka.ru/article/n/kognitivnye-narusheniya-pri-rasseyannom-skleroze
135. Шмидт Т. Е. Редкие демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы // Неврологический журнал. 2016. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/redkie-demieliniziruyuschie-zabolevaniya-tsentralnoy-nervnoy-sistemy (дата обращения: 27.01.2019).
136. https://myelitis.org/neuromyelitis-optica-spectrum-disorder-nmosd/
137. Лабораторная диагностика рассеянного склероза. Блог пользователя Laesus de liro https://laesus-de-liro.livejournal.com/372479.html
138. Спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств. Блог пользователя Laesus de liro https://laesus-de-liro.livejournal.com/384343.html
139. Ярилин А. А. Иммунология. ГЭОТАР-МЕД, 2010