Определение

Рассеянный склероз (РС) — наиболее распространённое неинфекционное-воспалительное демиелинизирующее заболевание нервной системы.

Общепризнанных представлений об этиологии и патогенезе РС к настоящему времени не существует.

Несмотря на то, что в большинстве случаев РС встречаются характерные симптомы, заболевание отличается высокой вариабельностью клиники дебюта и течения, а также темпа прогрессирования. Существует большое количество редких атипичных форм РС и сходных с ним демиелинизирующих заболеваний.

Классификация воспалительных демиелинизирующих заболеваний

(Adams and Victor's Principles of Neurology, 10 edition. Allan H. Ropper, Martin A. Samuels, 2014)

• Рассеянный склероз
  • Ремиттирующее течение
  • Вторично-прогрессирующее течение
  • Первично-прогрессирующее течение
  • Острый рассеянный склероз (болезнь Марбурга, воспалительная псеводотуморозная демиелинизация)
  • Диффузный церебральный склероз (болезнь Шильдера и концентрический склероз Бало)
• оптиконевромиелит, болезнь Девика и прогрессирующая некротическая миелопатия
• Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОРЭМ) и острый геморрагический энцефалит (синдром Уэстона Херста)
• Демиелинизация при аутоиммунных заболевания (СКЯ, болезнь Шегрена и связанные с ней состояния)
• Демиелинизация при саркоидозе
• Реакция трансплантат против хозяина

Существующие лекарственные средства, уменьшают частоту новых приступов, но не устраняют уже развившихся нарушений. Нет средств, позволяющих контролировать развитие прогрессирование заболевания с развитием функциональных нарушений.

Этиология

При рассеянном склерозе фокальная лимфоцитарная инфильтрация приводит к повреждению миелина и аксонов. В большинстве случаев течение РС в начале состоит из эпизодов обострений и ремиссий. Первоначально, воспаление транзиторное и спустя короткое время его последствия восстанавливаются в ходе ремиелинизации. Поэтому первые неврологические проявления могут регрессировать полностью. С течением времени, патологические изменения приводят к распространённой активации микроглии с выраженными хроническими нейродегенеративными изменениями, что сопровождается прогрессированием функциональных нарушений. Параклинические исследования выявляют изменения, указывающие на воспалительное поражение и гибель аксонов (МРТ); нарушение проводимости по ранее сохранным миелинизированным волокнам (вызванные потенциалы); интратекальный синтез олигоклональных антител (исследование спинномозговой жидкости, полученной при люмбальной пункции).

Развитие рассеянного склероза провоцируется средовыми факторами у пациентов со сложным генетическим профилем, характеризующимся высоким риском развития заболевания.

Наиболее распространённым иммуноопосредованным воспалительным демиелинизирующим заболеванием нервной системы является рассеянный склероз (РС). Заболевание характеризуется развитием многоочагового демиелинизирующего поражения головного мозга с гибелью олигодендроцитов и образованием астроцитарного рубца.

Предполагается, но не доказана аутоиммунная природа заболевания. В подтверждение гипотезы об аутоиммунной природе РС, в ряде (Karni A, Abramsky O. 1999; Heinzlef O, Alamowitch S, 2000), но не во всех исследованиях (Ramagopalan SV, Dyment DA, 2007), отмечается бóльшая вероятность развития других аутоиммунных заболеваний у лиц, страдающих РС, чем в контрольной группе. Однако, большинство исследований такого плана имеет низкое качество, как отмечено в систематическом обзоре сопутствующих аутоиммунных заболеваний при МС; на основании мета-анализа популяционных исследований, наиболее распространёнными аутоиммунными заболеваниями были псориаз и заболевания щитовидной железы (7,7 и 6,4%, соответственно). Указывается также на связь РС с повышенным риском воспалительной болезни кишечника, увеита и пузырчатки. В крупном датском исследовании было установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, риск развития РС выше, чем в общей популяции (Nielsen NM, Westergaard T, 2006).

Патогенез

Задачей раздела «патогенез» является разъяснение механизмов, лежащих в развитии обострений и действия лекарственных препаратов при РС.

Рассеянный склероз, предположительно, аутоиммунное заболевание, развивается вследствие поражения миелиновых оболочек отростков клеток центральной нервной системы собственными (преимущественно, клеточными) факторами иммунитета с последующими вторичными дегенеративными изменениями отростков и тел нейронов.

Доступные к настоящему времени знания о патогенезе РС не полны, отчасти ввиду неоднородности этого заболевания, отчасти, ввиду того, что изучение проводится на животных моделях, имеющих массу ограничений. Данные аутопсийных исследований пациентов с острыми демиелинизирующими поражениями мозга малочисленны ввиду молодого возраста пациентов и относительно благоприятного течения заболевания.

Основными участниками патогенеза РС являются Т-клетки. Активация миелин-специфических Т-лимфоцитов достаточна для развития экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у лабораторных животных. «Отвлекающее» введение изменённых фрагментов миелина, принимающих удар миелин-реактивных клеток, уменьшает активность аутоиммунного процесса (Nicholson с соавт. 1995; Gaur с соавт. 1997; Anderton с соавт. 1999; Genain и Zamvil 2000), что подтверждает значимость факторов антигенспецифического иммунитета.

Механизм запуска аутоиммунного процесса против клеток ЦНС окончательно не установлен. К настоящему времени не выделены биомаркеры, при помощи которых можно предсказать развитие РС, и самое ранее время, когда может быть диагностирован РС — развитие первого обострения (клинически изолированного синдрома), соответствующего развитию новых очагов демиелинизации.

Апоптоз олигодендроцитов и развитие обострений

Наряду с представлениями о роли в запуске патологического процесса Т-лимфоцитов, повреждающих миелин с последующей гибелью олигодендроцитов, есть несколько работ, предполагающих, что основным звеном развития очагов является гибель олигодендроцитов с последующей деградацией миелиновой оболочки. Впоследствии, происходит удаление миелина макрофагами, повреждение гематоэнцефалического барьера и возможное развитие воспаления (Rodriguez M. 2008). В соответствии с этим, McFarland и Martin (2007) предположили, что первоначальные этапы развития очагов не зависят от иммунных клеток.

Изучая головной мозг пациентов, которые погибли вскоре после развития обострения РС, Barnett и Prineas отмечали распространённый апоптоз олигодендроцитов и наличие реактивных астроцитов в «свежих» очагах при относительно сохранных миелиновых оболочках (Barnett M. H. Prineas J. W. 2004). Выявлялось также большое количество макрофагов «нагруженных» миелином, наиболее вероятно, находившимся ранее в периваскулярном пространстве или микроглии, в то время как лимфоциты отсутствовали. Эти изменения связывались с тем, что фагоцитарная активность в проекции очагов РС была ответом на патологические изменения миелиновых оболочек ввиду ограничения метаболической поддержки олигодендроцитов (Barnett M. H. Henderson A. P. 2006). В рамках этих моделей, инфильтрация ткани мозга иммунными клетками рассматривается как реакция на появление миелина погибших клеток (Henderson A. P. Barnett M. H. 2009).

Примечательно, что несмотря на то, что гибель олигодендроцитов в «свежих» очагах связывалась с развитием апоптоза, течение запрограммированной клеточной смерти не соответствует «классическому», поскольку основной путь, связанные с действием каспазы-3 не активен. Эти изменения выявляются только в острых очагах.

Повреждение, опосредованное Т-клеточным иммунитетом

Формирование Т-клеточных рецепторов

Как у больных РС, так и у здоровых людей в периферических лимфатических узлах появляются клетки иммунной системы — Т-клетки, способные при помощи иммуноглобулинов, входящих в состав Т-клеточный рецепторов, распознавать белки нормального миелина, из которого состоят оболочки нейронов ЦНС, как антигены.

Т-клеточные рецепторы – это специальные белки, расположенные на поверхности Т-клеток, которые могут распознавать процессированные антигены, связанные с MHC. В отличие от других белков в организме, эти рецепторы не закодированы заранее в ДНК, а формируются случайным образом в стохастическом процессе V(D)J-рекомбинации (механизм соматической рекомбинации ДНК, происходящий на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов и приводящий к формированию антиген-распознающих участков иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора. Гены иммуноглобулина (англ. Ig) и Т-клеточного рецептора (англ. TCR) состоят из повторяющихся сегментов, принадлежащих к трем классам: V (variable), D (diversity) и J (joining). В процессе V(D)J-перестройки генные сегменты, по одному из каждого класса, соединяются вместе. Объединенная последовательность сегментов V(D)J кодирует вариабельные домены каждой из цепей рецептора или иммуноглобулина). Во время этого процесса, часть генома Т-клеток перестраивается и транслируется в белок-рецептор. Для этого, вначале случайным образом выбираются сегменты из трех специальных участков ДНК клетки. Получившиеся сегменты случайным образом модифицируются на концах и соединяются в итоговую нуклеотидную последовательность. Если в результате такого процесса образовывается корректная кодирующая последовательность, то она транслируется в белок и формирует клеточный рецептор. Такой стохастический процесс позволяет создавать огромное количество различных аминокислотных последовательностей.

В моделях демиелинизирующих заболеваний были установлены отдельные основные мишени иммунного ответа при РС. Это белки миелина, включая миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин (MOG), основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный протеин (ПЛП); липиды — сульфатид, сфингомиелин, окисленные липиды; и гликаны — Glc(α1,4)Glc(α). Аксоглиальные протеины, такие как нейрофасцин и контактин-2 — также важные молекулы мишени в развитии РС (Derfuss T.and Meinl E. 2012).

Дифференцировка и активация Т-хелперов

Распознавание белков и липидов миелина как антигенов, запускает процесс дифференцировки Т-хелперов. В ходе этого процесса, у Т-хелперов появляется способность атаковать миелин и нейроны, содержащие на поверхности подобные антигены.

Ключевым моментом в активации Т-хелперов является взаимодействие с процессированным (переработанным) антигеном, фиксированном на главном комплексе гистосовместимости (MHC II) антигенпрезентирующих клеток (АПК) — макрофагов и их производных — дендритных клеток (ДК), а также других тканеспецифических клеток, выполняющих их функции в участках организма, защищённых гистогематическими барьерами. T-клетки контактируют с комплексами антиген/MHC при помощи Т-клеточных рецепторов и корецепторных молекул (Т-хелперы при помощи CD4, а цитотоксические клетки — CD8). Связывание с корецепторами повышает сродство Т-клеточный рецепторов к антигену в 100 раз. После связывания с антигеном, под действием костимулирующих молекул, выделяемых АПК (Ярилин А. А. 2010), Т-клетки приобретают способность к антигенспецифическому иммунитету. После этого, Т-клетки мигрируют в периферические органы, где осуществляют иммунологический надзор.

Изменение собственных антигенных свойств молекул, как следствие окислительно-восстановительных свойств межклеточного вещества ЦНС, может быть важным для развитии свойств аутоиммуногенности в патогенезе РС.

Т-хелперы особо значимы в патогенезе РС, поскольку играют важную роль в созревании и активации других иммунных клеток. Без поддержки T-хелперов, В клетки не созревают в В-клетки памяти или плазматические клетки. Цитотоксические клетки также полностью не вызревают без Т-хелперов.

Часть Т-хелперов (CD4) и цитотоксических клеток (CD8) относятся к Т-регуляторным клеткам.

Селекция Т-клеток

На этапе рекомбинации генов и цепей Т-клеточного рецептора, тимоциты (предшественники Т-клеток), не способные к распознаванию МНС, удаляются при помощи механизмов апоптоза (позитивная селекция),

Центральная (происходящая в тимусе) толерантность к «своим» антигенам (аутоантигенам) обеспечивается удалением тех дифференцирующихся T-клеток (при формировании CD4+ и CD8+), антигенспецифические рецепторы которых обладают высоким сродством к собственным антигенам, находящимся в тимусе (негативная селекция). Сходные процессы протекают и в периферических лимфатических узлах и бляшках лимфоидной ткани. Низкоаффинные аутореактивные T-клетки, а также T-клетки с рецепторами к тем антигенам, которые не представлены в тимусе, созревают и пополняют пул периферических T-лимфоцитов.

Таким образом в крови здоровых индивидов могут появиться аутореактивные T-клетки, способные реагировать с пептидами собственных тканеспецифических (не представленных в тимусе) антигенов, в частности, белка миелина (Walker L. S. Abbas A. K. 2002).

В тимусе также удаляются Т-клетки, чьи рецепторы обладают низкой химической активностью и не способны к распознаванию антигенов. После прохождения тимической селекции, Т-клетки подвергаются периферической селекции. В результате этого процесса, в крови возрастает содержание клеток, рецепторы которых часто активируются в ответ на антигены (Офицеров Е. П. 2017).

Толерантность Т-клеток к тканеспецифичным белкам, проникших через гистогематические барьеры (в том числе, гематоэнцефалический) достигается недостаточным стимулирующим действием клеточного окружения, а также прямым угнетающим действием Т-регуляторных клеток (субпопуляция CD4+ T-клеток, экспрессирующих рецепторы CD25 (α — цепь рецептора интерлейкина — ИЛ-2).

Без гуморальной поддержки антигенспецифические эффекторы клеточного иммунитета, даже при идеальном распознавании в комплексе Т-клеточный рецептор-антиген-МНС — Т-киллеры, не способны развивать агрессию против окружающих тканей. Длительный процесс распознавания без последующей активации приводит к гибели Т-клеток по механизму активационно-индуцированного апоптоза.

Ввиду несовершенства механизмов толерантности, возможна активация аутореактивных Т-клеток аутоантигенами, специфическими модификациями аутоантигенов или микрокровоизлияниями (Artemiadis A. K. Anagnostouli M. C. 2010).

Необходимость активации Т-киллеров действием на них гуморальных стимулов непосредственно в ткани мозга подтверждается тем, что распространённость миелин-реактивных Т-клеток у больных РС, не выше, чем у лиц контрольной группы (Berthelot L. Laplaud D. A. 2008). Учитывая небольшую распространённость РС, активация таких клеток скорее исключение, чем правило.

Проникновение иммунных клеток через гистогематические барьеры

Возможность бессимптомного циркулирования крови миелин-реактивных клеток обеспечивается особыми иммунологическими свойствами центральной нервной системы. Они обеспечиваются разграничительными свойствами гематоэнцефалического (ГЭБ) и гематоликворного (ГЛБ) барьеров, а также отсутствием в ЦНС (в отличие от других тканей) полупроницаемых сосудов — лимфатических капилляров.

В норме, небольшое количество лейкоцитов, включая Т-клетки, проникает через гематоэнцефалический барьер, обеспечивая в ЦНС иммунологический надзор.

Для развития острого воспалительного поражения при РС необходима возможность попадания аутореактивных лимфоцитов (T-клеток) в ЦНС через ГЭБ и ГЛБ (в норме непроницаемый для клеток). Этот процесс тесно связан с синтезом молекул клеточной адгезии на клеточной мембране эндотелиоцитов. С подавлением синтеза этих молекул связано профилактическое действие интерферона у больных РС.

Обострение РС или экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, сопровождается массивной лейкоцитарной инфильтрацией ЦНС. Необходимая для этого экстравазация иммунных клеток, включает известные этапы: пристеночное качение клеток (»роллинг»), активация интегринов, прочная адгезия к эндотелию, миграция через эндотелий и базальную мембрану (диапедез), движение лейкоцитов в тканях (Engelhardt B, Ransohoff RM. 2012; Ляликов С. А. Тихон Н. М. 2015).

Взаимодействие между молекулами клеточной адгезии (cell adhesion molecules — CAM), экспрессируемыми эндотелиальными клетками ГЭБ и их сопряжёнными лигандами (интегрины, CAM), расположенными на поверхности активированных лейкоцитов, играет центральную роль в трансмиграции иммунных клеток в ЦНС (Larochelle с соавт. 2011).

Отдельные провоспалительные стимулы (например, цитокины) могут вызывать или усиливать экспрессию CAM эндотелиальными клетками ГЭБ, включая: внутриклеточные молекулы клеточной адгезии 1 (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), активированные лейкоцитарные молекулы клеточной адгезии (ALCAM) и меланома-ассоциированные молекулы клеточной адгезии (MCAM) (Wong и Dorovini-Zis 1992,1995; Cayrol с соавт. 2008; Larochelle с соавт. 2012). Эффективность антител к α4-интегрину (Натализумаб), являющемуся частью сопряжённого лиганда VCAM-1, для лечения пациентов с РС указывает на важную роль взаимодействия системы ГЭБ-лейкоцит в развитии очагов демиелинизирующего поражения (Polman с соавт. 2006). К сожалению, пациенты, получающие лечение средствами, вызывающими нарушение миграции клеток иммунной системы в ЦНС, такими как Натализумаб и Эфализумаб (в 2009 году отозван с рынка США), который связывается с субъединицей лиганда ICAM-1 (αL интегрином), вызывают повышенный риск тяжёлых инфекционных осложнений (например, развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, вызываемой JC-вирусом) (Major 2010). Возможность таких осложнений указывает на необходимость разработки инструментов, избирательно блокирующих миграцию отдельных подгрупп лимфоцитов.

В моделях ЭАЭ блокирование ALCAM или MCAM, которые активизируют патологический процесс при РС и ЭАЭ, подавляло трансмиграцию CD4-T лимфоцитов и снижало активность повреждения мозга (Cayrol с соавт. 2008; Larochelle с соавт. 2012). В линиях мышей с пониженной экспрессией MCAM эндотелиальными клетками отмечается менее тяжёлое течение ЭАЭ, а при гистологическом исследовании мозга — уменьшение инфильтрации ЦНС Т-клетками (Duan с соавт. 2013). Кроме того, экспрессия MCAM была выявлена в субпопуляции активированных CD4 T-клеток, вырабатывающих повышенные уровни провоспалительных молекул (например, ИЛ-17, ГМ-КСФ) (Larochelle с соавт. 2012) и более активно проникающих через ГЭБ в сравнении с клетками, у которых не было этой молекулы (Larochelle с соавт. 2012; Schneider-Hohendorf с соавт. 2014).

Было установлено, что активированные Т-лимфоциты активируют специальные хемокиновые рецепторы, оказывающие влияние на способность к миграции (Griffith с соавт. 2014).

Спинномозговая жидкость (СМЖ) дренируется в местные афферентные лимфатические узлы по ходу черепно-мозговых и позвоночно-спинномозговых нервов, например, по ходу обонятельных нитей в слизистую оболочку полости носа, а затем — в глубокие шейные лимфатические узлы. Растворимые вещества без затруднений выводятся из ЦНС, а выход клеток существенно затруднен. В этих условиях представляет интерес возможность миграции АПК из ЦНС в периферические органы лимфатической системы и репрезентирования антигенов «наивным» Т-клеткам.

Реактивация иммунных клеток гуморальными факторами резидентных клеток мозга

Отдельным подвидам Т-хелперов (включая аутореактивные Th1 и Th17) отводится особая роль в патогенезе рассеянного склероза. Для того, чтобы клетки могли выполнять свои функции, попав в ЦНС, им требуется дополнительная активация. Общепринято, что в ЦНС в норме нет дендритных клеток (ДК), таким образом, активация Т-хелперов проводится другими АПК. Например, в ЦНС есть макрофаги периваскулярного пространства, мозговых оболочек и сосудистых сплетений желудочков мозга. Наличие макрофагов внутри гистогематических барьеров ставится под сомнение (Ransohoff RM. Engelhardt B. 2012), но в ЦНС есть другие полупрофессиональные АПК: В-клетки, эндотелиальные клетки и микроглия (выполняющая отдельные функции ДК — Almolda B, González B, 2010) и непрофессиональные АПК (астроциты), способные стимулировать аутореактивные Т-клетки (проводить их реактивацию).

Глиальные клетки, к которым относят астроциты, олигодендроциты и микроглию, выполняют сложные, основанные на тесном взаимодействии функции: опорную, защитную и регуляторную в отношении микросреды для нейронов Микроглия — резидентные клетки, находящиеся в ЦНС с рождения, обеспечивают первую линию защиты против как эндогенных, так и экзогенных повреждающих факторов. В нормальных физиологических условиях, микроглия удаляет клеточный детрит, проводит надзор за окружением, выявляя потенциальные угрозы при помощи разнообразных рецепторов, таких как толл-подобные рецепторы и фагоцитарные (скэвенджер-) рецепторы (Hendrickx D. A. Koning N. 2013, Goldmann, Prinz 2013; Giunti, 2014; Strachan-Whaley, 2014). Активация микроглии является одной из самых ранних стадий развития очагов РС. При этом, активированные клетки выявляются не только в участках демиелинизирующего поражения, но и в ткани головного мозга, дающей нормальный сигнал на МРТ (Politis M. Giannetti P. 2012).

В большом количестве исследований у микроглии человека выявлены свойства иммунокомпетентных клеток и способность репрезентировать антигены как CD4, так и CD8 T-лимфоцитам (Aloisi с соавт. 1999; Carson с соавт. 1999; Almolda с соавт. 2011; Jarry с соавт. 2013; Strachan-Whaley с соавт. 2014; Wlodarczyk с соавт. 2014). Поэтому, микроглия может способствовать первоначальной активации наивных Т-клеток. Активированная микроглия активно экспрессирует молекулы MHC I и II классов и некоторые виды костимулирующих молекул, включая CD80, CD86, CD40 и OX40 (Williams с соавт. 1994; Raivich and Banati 2004; Almolda с соавт. 2010; Goldmann and Prinz 2013; Giunti с соавт. 2014; Strachan-Whaley с соавт. 2014; Wlodarczyk с соавт. 2014). Эти молекулы способствуют физическим контактам между Т-клетками и микроглией и могут запускать сигнальные пути в T-клетках. Более того, отдельные группы активированной микроглии могут выделять цитокины, избирательно стимулирующие Th1 или Th17 группы клеток (например, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-23, ФНО) (Jack с соавт. 2005; Strachan-Whaley с соавт. 2014); однако, выработка цитокинов активизированной микроглией может быть ниже, чем макрофагами (Wlodarczyk с соавт. 2014).

Участие микроглии считается важным в активации CD8⁺ T-клеток (Brisebois M. Zehntner S. P. 2006). Было отмечено, что CD14⁺-моноциты мигрируют через ГЭБ в условиях его воспалительных изменений и затем, под влиянием трансформирующего фактора роста-β, секретируемого клетками ГЭБ, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, они дифференцируются в CD83⁺CD209⁺ дендритные клетки (Halmer R. Davies L. 2015). Примечательно, что, CD209⁺ ДК усиливают пролиферацию и распространение в тканях Th1 и Th17 лимфоцитов, и дендритные клетки этого типа выявляются в тесной связи с лимфоцитами в активных очагах РС (Serafini B, Rosicarelli B, 2006). Моноциты также выявляются в СМЖ, составляя около 5% клеток (Ransohoff RM.and Engelhardt B. 2012).

Резидентные клетки ЦНС, преимущественно, астроциты и нейроны, обеспечивают также активную иммуносупрессию, и являются важным фактором иммунных привилегий (Becher B. Prat A. 2000). Например, астроциты запускают апоптоз активированных Т-клеток при помощи Fas-FasL-зависимых и независимых механизмов (Парахонский А. П. 2005), обеспечивают понижающую регуляцию выработки провоспалительных цитокинов в этих клетках и даже, активизируют Т-регуляторные (Treg) клетки (Miljković Dj. Timotijević G. 2011). Нейроны также могут снижать активность микроглии/макрофагов (Mott R. T. Ait-Ghezala G. 2004).

Действие факторов иммунитета в ткани головного мозга

В повреждении клеток очага аутоиммунного воспаления принимают участие как клеточные (Т-киллеры), так и гуморальные факторы иммунитета (антитела, факторы комплемента, цитокины и хемокины).

В моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и при оценке мозга пациентов, страдающих рассеянным склерозом, были отмечены различия характера поражения мозга в зависимости от преобладания активности Th1 (вырабатывающих преимущественно γ — интерферон) или Th17-лимфоцитов (ИЛ-17). Пациенты, отличающиеся друг от друга преимущественным составов клеток очага демиелинизирующего поражения, по-разному реагировали на лечение β — интерфероном). Показаны стойкие различия между пациентами в профилях цитокинов/хемокинов (Arellano G. Acuña E. 2017).

Т-хелперы вырабатывают растворимые медиаторы, выполняющие, как эффекторные, так и регуляторные функции, в то время как цитотоксические клетки для поражения инфицированных, трансформированных или повреждённых клеток используют перфорин и гранзимы.

Процесс ремиелинизации зависит от дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов в олигодендроциты.

Ремиелинизация и восстановление функций невозможны без сохранности целостности аксонов.

Прогрессирование функциональных нарушений считается проявлением хронической демиелинизации; вероятно, оно определяется нарушением равновесия между процессами повреждения и восстановления. Постепенное накопление последствий повреждений аксонов приводит к прогрессированию инвалидизации

Точные механизмы связи между острой воспалительной демиелинизацией при обострениях РС и повреждениями аксонов (гибелью нервных клеток), которые лежат в основе прогрессирования заболевания, не установлены.

Известно, что после стихания острой фазы воспалительной демиелинизации, в неактивных (субклинических) бляшках продолжаются хроническая демиелинизация и поражение аксонов.

Олигодендроциты оказывают на нейроны протективное действие, в то время как астроциты и микроглия — разнонаправленное защитное и патологическое действие.

В развитии рассеянного склероза принимают участие мозговые и внемозговые патогенетические механизмы: иммунные клетки ЦНС активируются в ответ на повреждение нервной ткани; важным компонентом активации является повышающая регуляция молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC, major histocompatibility complex) I и II класса и ко-стимулирующих молекул поверхности клеток, а также, секреция цитокинов и хемокинов, обеспечивая возможность проникновения T-клеток (CD4 и CD8), B-клеток, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток в очаги поражения в ЦНС. Наиболее значимыми участниками повреждения считаются CD4⁺ T-клетки. NK-клетки (natural killers), обладающие сходством с Т-клетками, распознают гликолипидные антигены, представленные на молекуле MHC I класса.

• активированные NK-клетки, выделяют интерлейкины (ИЛ-4 и ИЛ-13), которые стимулируют дифференцировку CD4⁺ T-клеток в Th2-клетки, обладающие противовоспалительными свойствами, подавляя Th17, Th1, CD8⁺ T-клетки в ЦНС

Иммунные клетки, инфильтрирующие мозговую ткань, выделяют провоспалительные цитокины, оксид азота и матриксные металлопротеиназы, что приводит к деструкции миелиновой оболочки.

• NK-клетки, выделяют ИЛ-2 и фактор роста опухоли (TGF)-бета, которые стимулируют дифференцировку T регуляторных (Treg) клеток (продуцирующих ИЛ-10, TGF-бета), которые подавляют Th17, Th1 и CD8⁺ T клетки в ЦНС; и
• выделяют ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, интерферон (IFN)-гамма и ГМ-КСФ, активизирующие миелоидные супрессорные клетки (МСК), дендритные клетки (ДК) и макрофаги, которые в свою очередь выделяют ИЛ-10, чтобы активировать T-регуляторные клетки и угнетать Th17, Th1 и CD8⁺ T клетки в ЦНС (Van Kaer L. Wu L. 2015).

Инвариантные естественные киллеры (iNKT-клеток) играют роль в защите хозяина против патогенов, опухолей, аутоиммунных состояний, вовлечены в реакцию отторжения тканей, инфузионно-реперфузионное повреждение и развитие сахарного диабета на фоне ожирения. Было показано, что дефицит или дисфункция iNKT-клеток связаны с развитием аутоиммунных заболеваний. Не удивительно, что количество iNKT клеток уменьшается у пациентов с обострением РС и восстанавливается при развитии ремиссии.

Таким образом, миелин-реактивные Т-лимфоциты, после проникновения в нервную ткань, формируют очаги демиелинизации в белом веществе.