КБД относится к первичным таупатиям — группе нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальным синтезом тау-протеинов с их накоплением в нейронах и глиальных клетках.
Эта группа также включает в себя лобно-височную деменцию (болезнь Пика), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), первичную прогрессирующую афазию (ППА), чистую акинезию с нарушениями походки и застываниями во время ходьбы (PAGF), лобно-височную дегенерацию с паркинсонизмом, связанную с мутациями гена MAPT на 17-й хромосоме, комплекс «Паркинсонизм-боковой амиотрофический склероз-деменция» острова Гуам.
Состояния, при которых наряду агрегаты тау-протеинов встречаются, вносят вклад в патогенез, но не являются основой патологии — болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона (основа патологии — амилоид бета (Aβ), α — синуклеин или гентингтин, соответственно) называются вторичные таупатии. При болезни Ниманна-Пика (болезнь накопления, связанная с нарушением метаболизма липидов) тау-протеины выявляются как сопутствующий гистопатологический феномен.
Как и все таупатии, КБД является спорадическим заболеванием. Патогенез связан с дисфункцией лизосом и митохондрий, изменениями факторов сплайсинга, образованием избыточного количества свободных свободных форм кислорода, эпигенетической дизрегуляцией в сочетании с определёнными факторами риска, такими, как гаплотип ТАУ, нездоровый образ жизни (злоупотребление алкоголем, курение, ожирение), факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (такими как гипертония и диабет), черепно-мозговыми травмами.
Молекулярный уровень. Тау-протеины
Тау-протеины — нативно не складчатые, внутренне неупорядоченные термостабильные растворимые белки, широко распространённые в центральной и периферической нервной системе, особенно в нейронах. Они, в тесной связи с тубулинами, обеспечивают работу микрофиламентов (микротрубочек, МТ) — главной волокнистой внутриклеточной системы обеспечивающий структурную и транспортную функцию (включая движение пресинаптических пузырьков), работу митохондрий и лизосом. Наибольшие концентрации тау-протеинов выделяются в аксонах. Тау-протеины были обнаружены и в ядре клетки, где у них предполагается функция защиты нуклеиновых кислот.
Полное отсутствие тау-протеинов, например в линии мышей MaptKOmice или культуре нейронов с выключенным геном MAPT — MAPTKO (MAPT knockout), не сопровождается полной утратой микротрубочек, а лишь вызывает незначительные дефекты отростков нейронов.
В работе О. С. Левина, Е. Е. Васениной (2020) указывается, что нейрофибриллярные клубки, часто выявляются у бессимптомных возрастных пациентов, что может расцениваться как асимптомная возраст-ассоциированная первичная таупатия (ВАПТ), а при когнитивном снижении — тау-ассоциированная деменция. Концепция, как и в случае диагностики дисциркуляторной энцефалопатии у лиц с микрососудистыми изменениями вещества головного мозга, является спорной: автор считает некорректным постановку диагноза, в случае, когда морфологические изменения не имеют сопутствующих клинических симптомов или связь изменений с симптомами сомнительна. Проблемой такого подхода является гипердиагностика более распространённых форм морфологических изменений, выявляемых при жизни, за счёт включения в их число начальных стадий заболеваний, имеющих другую этиологию (например, включение в число лиц с дисциркуляторной энцефалопатией лиц на начальных стадиях болезни Альцгеймера).
Сложность функций тау-протеинов усиливается по причине возможности синтеза белков с различной структурой в ходе альтернативного сплайсинга гена MART (Microtubule-Associated Proteins Tau). Предполагается образование около 30-ти изоформ, каждая из которых способна выполнять свои функции, как в центральном, так и в периферическом отделе нервной системы. Примечательно, что процесс альтернативного сплайсинга MART и экспрессии тау-протеинов видоспецифичен. Так в мозге человека вырабатывается только шесть изоформ тау — 2N4R, 1N4R, 0N4R, 2N3R, 1N3R, 0N3R. Все эти изоформы свои функции внутри человеческих нейронов.
При таупатиях внутри клеток накапливаются гиперфосфорилированные тау-протеины — белковые молекулы с обилием эфирных связей гидроксильных групп аминокислот (серин, треонин и тирозин) и анионных остатков фосфорной кислоты, изменённые таким образом молекулы теряют связь с МТ.
Может наблюдаться конфигурация «канцелярская скрепка» (ориг. англ. «paperclip») гиперфосфорилированных молекул, особенно наиболее крупной изоформы тау-протеина (2N4R). Этот тип структуры формируется при взаимодействии между N-концом и повторяющимися доменами (R1-R4) и повышает склонность тау-протеинов к агрегации. Внутриклеточные агрегаты тау-протеинов образуют нейрофибриллярные клубки (НФК, англ.neurofibrillary tangles).
Рисунок 4 Альтернативный сплайсинг гена MAPT у человека. Человеческий ген MAPT (17q21) кодирует шесть специфичных для головного мозга изоформ тау-протеина, которые синтезируются в ходе альтернативного сплайсинга экзонов 2,3 и 10. В составе тау-протеинов может быть выделено 4 различных домена — N-концевой выступающий участок, выходящий за пределы микротрубочек, выступающий в роли спейсера (подвижная часть молекулы, осуществляющая связь между двумя другими частями молекулы) и взаимодействующая с другими компонентами цитоплазматической мембраны. Область, богатая пролином, вовлечена во внутриклеточную систему передачи сигналов, взаимодействуя с киназами семейства Src, такими, как Fyn. Участок, связывающийся с микротрубочками, обеспечивает их сборку и стабильность, С-концевая область дополнительно помогает при сборке микротрубочек и взаимодействии тау-протеинов с цитоплазматической мембраной.
Buchholz, S. Zempel, H. (2024), перевод врача-невролога Яблонского М. А. Схема создана при помощи BioRender.com
Прионоподобное распространение патологических тау-протеинов через синапсы является частью патогенеза КБД — молекулы с изменённой структурой перемещаются из клетки в клетку, приводят к распространению поражения. Этот процесс провоцирует нейродегенеративные изменения и объясняет прогрессирующее и асимметричное развитие поражения.
Тау-протеины активируют микроглию и астроциты, способствуя выбросу провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, ИЛ-1β и ИЛ-6. Микроглия может способствовать распространению тау-протеинов при помощи циклов экзоцитоза-эндоцитоза (Bhatti, K. S. Sun, C. E. 2025).
Патологическая роль аномальных тау-протеинов связано с нарушением их функции внутри клетки, что оказывает влияние прежде всего на синаптическую передачу, и усилением патологических процессов — токсическим и провоспалительным действием.
Таупатии могут быть классифицированы в соответствии с изоформами тау-протеина патологических включений. Например, болезнь Пика характеризуется клубочками, содержащими 3R-тау изоформы (0N3R, 1N3R и 2N3R), в то время как, 4R-тау (0N4R, 1N4R, and 2N4R) накапливаются при таких заболеваниях как ПНП, АЗБ, ГГТ, ARTAG и КБД. При БА, агрегаты включают обе изоформы тау-протеина.
При использовании криоэлектронной микроскопии для анализа структур тау-филаментов, выделенных из головного мозга лиц с КБД, были установлены отличия от БА, болезни Пика и хронической травматической энцефалопатии (Zhang, W. Tarutani, A. 2020).
Для КБД характерно отложение нейрофибриллярных клубков фосфорилированного 4R-тау-протеина преимущественно в области Роландовой борозды (центральная, лат.sulcus Rolandi), верхних частях лобной и теменной долей коры головного мозга контрлатерально более выраженным двигательным нарушениям, а также в чёрном веществе между покрышкой и основанием среднего мозга (Таблица 1).
Микроструктурный уровень. Баллоновидные клетки, астроцитарные бляшки, нейропильные нити
Патологическими признаками КБД являются тау-позитивные нейроны в коре и полосатом теле и глиальные клетки белого и серого вещества в сочетании с локальной атрофией коры и уменьшением числа нейронов чёрного вещества.
На микроуровне для КБД характерны спонгиоз (губчатость) поверхностных слоёв и обильные ахроматические/баллоновидные нейроны (увеличенные в размерах нервные клетки с большим количеством вакуолей и сниженным количеством телец Ниссля в вовлечённых областях, см. раздел «Макроструктурный уровень. МРТ, ПЭТ, нейрофизиологические исследования») в глубоких (III-VI) слоях коры головного мозга (Koga, S. Josephs, K. A. 2022). Отмечена связь количества баллоновидных нейронов с тяжестью атрофии коры и нарушением функций вовлечённой области.
Подкорковое белое вещество, включая юкстакортикальные области (U-волокна) при КБД существенно разреженное, что отражает распространённую аксональную дегенерацию, утрату связей между корковыми и подкорковыми структурами, что лежит в основе клинических проявлений КБД.
Как в коре, так и в белом веществе встречаются тау-позитивные нитевидные структуры. Они сочетаются с поражением отростков нейронов и нарушением синаптической связи.
Гистологическим признаком КБД являются астроцитарные бляшки. Они образуются вследствие отложения 4R-тау-протеина в отростках астроцитов, чаще встречаются в сером веществе коры и полосатого тела. Вместе с бляшками выявляются дендриты с отложением тау-протеина и цитоплазматические тау-клубки в олигодендроглие.
В Приложении 1 приводятся сравнительные патоморфологические характеристики первичных таупатий, включая КБД.
Рисунок 5 Морфология нейрофибриллярных клубков
Области нейритных скоплений, связанных с клубками (tangle-associated neuritic clusters, TANCs), представляют собой скопление нейритов вокруг призрачного клубка, и имеют примерно такой же размер, как нейрон.
Рисунок 6 Патогистологические изменения, ассоциированные с деменциями
Баллоновидные нейроны с эксцентричным расположением ядра.a, b, c: поясная кора, окраска гематоксилин-эозином (a и b) и умеренная позитивность иммунного окрашивания на синаптофизин (c).d: Островковая кора: сильная позитивность при окраске на анти-фосфорилированные нейрофиламенты 31.e: Поясная кора: негативные баллоновидные нейроны, окружённые астроцитами, иммунное окрашивание на GFAP.f: Слабая позитивность BN: иммунное окрашивание на убиквитин.a, d и e × 62.5; b, c, d × 125.
Макроструктурный уровень. МРТ, ПЭТ, нейрофизиологические исследования
Типичные МР-признаки КБД включают следующие:
Асимметричную атрофию подкоркового белого вещества и корковую атрофию с преимущественным вовлечением верхней части теменной доли (наиболее распространённый признак), перироландических извилин (прецентральной и постцентральной), верхней лобной извилины, двустороннюю атрофию подкорковых ядер, атрофию мозолистого тела, гиперинтенсивность подкоркового белого вещества вовлечённых извилин в Т2 режиме, задне-латеральной части скорлупы. Стволовые структуры головного мозга пациентов с КБД, как правило, сохранны (Tokumaru A, O'uchi T, 1996, цит. по https://radiopaedia.org/articles/corticobasal-degeneration).
Патологические исследования выявляют уменьшение интенсивности окраски бледного шара. Отсутствие существенной асимметрии макроструктурных изменений встречается редко, но не исключает КБД (Koga, S. Josephs, K. A. 2022).
С появлением возможности прижизненной оценки отложения тау-протеина при помощи ПЭТ с различными радиофармпрепаратами было доказано высокое сродство [18F]PI-2620 к 3R/4R-таупатии при болезни Альцгеймера и к 4R таупатии при прогрессирующем надъядерном параличе или кортикобазальном синдроме. Однако, чтобы считать эти результаты визуализации биомаркером, необходимо соответствие не только патологоанатомическим данным, но характеру течения и стадии заболевания.
Была выявлена отрицательная корреляция накопления радиофармпрепарата в хвостатом ядре и таламусе с выраженностью нарушений ориентированности в пространстве, вставания пациента из кресла, что связывается с ролью избирательной атрофии этих анатомических областей в развитии симптомов (Schönecker, S. Palleis, C. 2023).
В исследовании связи морфометрических параметров МРТ с развитием апраксии, нарушения имитации бессмысленных жестов коррелировало с двусторонней атрофией теменной доли, распространяющейся на угловую и надкраевую извилины, особенно левого полушария. Имитация движений пальцев была связана преимущественно с верхними отделами теменных долей, в то время как, участие левой угловой и надкраевой извилин, в сочетании с верхней частью теменной доли были критичны для имитации движений руки. Распространённые двусторонние кластеры атрофии при апраксии при КБС указывают на различные патологические механизмы, что важно для понимания развития апраксии и разработки программ реабилитации пациентов (Constantinides, V. C. Paraskevas, G. P. 2024).
В исследованиях транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) у больных КБД отмечено нарушение процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга.